氧化胆固醇硫酸酯(OCS)的方法技术

本发明专利技术提供预防和/或治疗局部缺血、器官功能障碍和/或器官衰竭(包括多器官功能障碍综合征(MODS))、以及与器官功能障碍/衰竭相关的坏死和细胞凋亡的方法。例如，所述方法涉及使器官与氧化胆固醇硫酸酯(OCS)(例如，5

【技术实现步骤摘要】
氧化胆固醇硫酸酯(OCS)的方法
[0001]本申请是申请日为2014年12月23日、申请号为201480070815.5、专利技术名称为“氧化胆固醇硫酸酯(OCS)的方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的相互引用
[0003]本申请要求基于2013年12月24日提出申请的美国临时申请第61/920,617号的优先权权益，该申请是以全文引用的方式并入本文中。


[0004]本专利技术大体上涉及预防和/或治疗局部缺血(ischemia)、器官功能障碍和/或器官衰竭，以及与器官功能障碍/衰竭相关的坏死和细胞凋亡。例如，本专利技术提供通过使器官与一种或多种氧化胆固醇硫酸酯(oxygenated cholesterol sulfates)(OCS)接触来预防/治疗器官功能障碍和/或衰竭的组合物和方法。该器官可在活体内或活体外。

技术介绍

[0005]坏死为细胞损伤的形式，其造成因自溶所致的活组织中的细胞过早死亡。坏死是由细胞或组织外部的因素(诸如感染、毒素、或创伤)导致，其造成细胞组分的不受调控消化作用(unregulated digestion)。与之相对，细胞凋亡为细胞死亡的自然发生的程序性且目标性成因。虽然细胞凋亡经常为生物体提供益处，但坏死几乎始终有害而且是会致死的。在一些实例中，此二者是与坏死细胞引出周围细胞和组织中细胞凋亡的因素相关。
[0006]因坏死而死亡的细胞不遵循细胞凋亡信号转导(signaling)途径，而是使各种不同受体活化，其造成细胞膜完整性丧失且细胞死亡产物不受控制释放至细胞内空间。这引起阻碍附近吞噬细胞定位且通过吞噬作用消除死亡细胞的周围组织的炎症反应。为此，经常必须手术移除坏死组织，其是已知为清创的手术程序。未经处理的坏死造成分解的死亡组织和细胞碎片累积在细胞死亡位置或其附近。典型实例为坏疽。
[0007]器官功能障碍为器官未表现出其所预期、所希望或通常功能。器官衰竭为器官功能障碍至在无外部临床介入的情况下无法维持正常稳态的程度。这二种病症在生理紊乱的递增程度连续时发生且广泛地从轻度器官功能障碍至完全不可逆器官衰竭。器官功能障碍和衰竭可为急性、发展迅速的(例如，急性伤害(诸如细菌感染、严重烧伤等)的结果)，或可为慢性、长时间发展的(例如，长期或延长时间暴露于器官毒性药物的结果)。多器官功能障碍综合征(MODS，先前已知为多器官衰竭(MOF)或多系统器官衰竭(MSOF))是指同时有两种或更多种器官或器官系统(例如心血管和肾系统)衰竭。在一些情况下，单一致病因子或事件可认定为引发病程，但并非始终如此；功能障碍和衰竭可能由多重因素造成，和/或可能永远无法确定致病因子。常见的最接近的原因是局部缺血以及紧接着炎症和坏死。
[0008]器官功能障碍和衰竭有重要临床和经济影响。临床介入的成本极高，且通常涉及对急性和慢性疾病二者的密集的生命支持措施。大致来说，死亡率为约30％至约100％，且从1980年代起未显著改变。存活机会随所涉及的器官数目增加而减少，尤其是涉及心血管功能障碍时。就存活患者而言，可能有许多年未完全恢复正常功能，或可能永远不会恢复正
常功能。
[0009]当前并无可获得的逆转已确立的器官衰竭的药剂，且疗法局限于治疗根本原因(root cause)(若已知病因)以及支持性照顾，诸如保护血流动力学、体液水平、pH平衡和呼吸。
[0010]严重器官衰竭之一种可能治疗是移植来自捐赠者的器官。然而，摘取以供移植用的器官亦会经历因局部缺血体液流失、pH改变、酮酸症和与从捐赠者移出且在运输和贮存期间暴露于活体外环境相关的其它问题所造成的功能障碍。例如，高含量炎症细胞激素会存在于移植前的器官中，且会造成运输和贮存期间的损害。即使例如通过在运输期间将器官浸泡在专用流体来小心保持器官功能，活力的保存仍为重大挑战，且需要可维持所摘取的器官的活力的替代和/或经改良的药剂。尤其有利的是具有与所捐赠器官以及移植接受者身体完全生物相容的药剂。
[0011]迫切需要预防和治疗器官和器官系统功能障碍和/或衰竭的药剂和方法，包括预防和治疗器官功能障碍和衰竭的根本原因和/或症状，诸如败血症、局部缺血、不需要的炎症和细胞死亡。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供氧化胆固醇硫酸酯(OCS)的各种用途，包括预防和/或治疗活体内和活体外器官的局部缺血(例如，来自手术)、坏死、细胞凋亡、器官功能障碍和/或器官衰竭的方法。该方法包括使所关注器官与至少一种氧化胆固醇硫酸酯(OCS)接触。若所关注器官在患者体内(活体内)，则接触通常涉及对怀有该器官的患者施用有效或足以预防和/或治疗该器官功能障碍和/或衰竭的量的至少一种OCS。有利的，已发现该至少一种OCS即使口服亦是高度生物可利用的。若器官已从受试者(即，从捐赠者)摘取，和/或正准备从捐赠者摘取，则接触通常涉及将至少一种OCS施加至该器官。
[0013]此外，本申请公开内容提供通过对患者施用有效或足以预防和/或治疗下述疾病和病症的量的至少一种OCS，来预防和/或治疗导致和/或造成在该有需要的患者体内的器官功能障碍/衰竭或者以其它方式与之相关的疾病或病症的方法。
[0014]本申请公开内容提供在有需要的受试者中预防性治疗或治疗因手术所造成的局部缺血的方法，其包括对该受试者施用足以预防性治疗或治疗局部缺血的量的5
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胆甾烯
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二醇3
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硫酸酯(25HC3S)。在一些方面中，局部缺血包括选自下列的至少一个成员：心脏局部缺血、脑局部缺血、肠局部缺血、肢体局部缺血和皮肤局部缺血。在其它方面中，预防性治疗或治疗局部缺血包括减少该受试者的炎症、组织坏死、器官坏死、中风风险和再灌注损伤中的一个或多个。在额外方面中，该手术包括心血管手术、心脏手术和动脉瘤手术中的至少一个。在另外的方面中，25HC3S是在该手术之前施用不超过七天，例如至少在该手术前不超过七天开始每天基础(daily basis)施用。在其它方面中，25HC3S是在该手术期间施用。在另外其它方面中，25HC3S是在该手术之后施用不超过七天，例如至少在该手术后每天基础施用不超过七天。在一些方面中，该手术不是肝脏手术。在其它方面中，该手术不是移植手术。
[0015]本专利技术的方面亦提供在有需要的受试者中预防或治疗一个或多个器官或器官系统功能障碍或衰竭的方法，其包括对该受试者施用足以预防或治疗该器官或器官系统的功
能障碍或衰竭的量的5
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胆甾烯
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二醇3
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硫酸酯(25HC3S)，其中若该一个或多个器官包含肝脏，则该施用进行不超过14天(2周)。在一些方面中，该一个或多个器官包含选自下列的至少一个成员：肝脏、肾脏、心脏、脑和胰腺。在额外方面中，该功能障碍或衰竭是由对乙酰氨基酚(ATMP)所致。在另外的方面中，该25HC3S是在ATMP的施用一周内施用。在另外其它方面中，该功能障碍或衰竭为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.5
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胆甾烯
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3,25
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二醇3
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硫酸酯或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物在有需要的受试者中预防或治疗急性肝衰竭或者酒精性肝炎，包括：给所述受试者施用足以预防或治疗急性肝衰竭或者酒精性肝炎的量的所述药物。2.如权利要求1的用途，其中所述急性肝衰竭是由对乙酰氨基酚或者过量酒精摄入所致。3.如权利要求1或2的用途，其中所述药物是以范围为0.001mg/kg/天至100mg/kg/天的剂量施用。4.如权利要求1
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3中任一项的用途，其中所述药物是以范围为0.1mg/kg/天至10mg/kg/天的剂量施用。5.如权利要求1
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4中任一项的用途，其中所述施用通过下述进行：口服、胃肠外、注...

【专利技术属性】
技术研发人员：任顺林，F，
申请(专利权)人：度勒科特公司，
类型：发明
国别省市：