【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求享有2020年5月22日提交的美国临时专利申请序列号No.63/029,361;2020年5月26日提交的美国临时专利申请序列号No.63/030,207;2020年11月12日提交的美国临时专利申请序列号No.63/113,116;以及2021年2月5日提交的美国临时专利申请序列号No.63/146,555的优先权权益,这些申请的公开内容通过引用并入本申请。
[0003]背景
[0004]非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的极端和进行性形式,其与酒精消耗无关联,并且进一步伴有炎症(肝炎)。NASH伴随着肝细胞的气胀性变性(在本申请中也称作“肝细胞气胀”),这是指在该过程期间细胞大小的增加(即气胀),其被认为是细胞凋亡的一种形式。气胀的细胞典型地为相邻肝细胞大小的2
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3倍,其特征在于在H&E染色切片上的纤细透明胞质。肝细胞死亡和炎症反应导致星形细胞的活化,其在肝纤维化中起关键作用。进一步的疾病进展导致肝硬化和肝细胞癌(HCC),这导致肝功能衰竭并最终死亡。
[0005]对于患有早期NASH的患者,生活方式干预,例如显著的体重减轻,可以减缓甚或逆转脂肪变性的过程。然而,对于晚期NASH患者,目前没有可利用的疗法。鉴于脂肪肝病(FLD)和NASH的严重程度以及未满足的临床需求,迫切需要有效的治疗性治疗。
[0006]美国专利No.8,399,441(其通过引用并 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗有需要的人受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法,该方法包括以1毫克/天至100毫克/天的量向所述受试者口服施用5
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胆甾烯
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3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。2.降低患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的人受试者的血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平的方法,其包括:以1毫克/天至100毫克/天的量向所述受试者口服施用5
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胆甾烯
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3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。3.降低患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的人受试者的肝硬度的方法,其包括:以1毫克/天至100毫克/天的量向所述受试者口服施用5
‑
胆甾烯
‑
3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。4.降低患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的人受试者的血清甘油三酯的方法,其包括:以1毫克/天至100毫克/天的量向所述受试者口服施用5
‑
胆甾烯
‑
3,25
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二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。5.降低患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)并且在治疗前具有甘油三酯≥200mg/dL的人受试者的血清甘油三酯的方法,其包括:以1毫克/天至100毫克/天的量向所述受试者口服施用5
‑
胆甾烯
‑
3,25
‑
二醇,3
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硫酸酯(25HC3S)或其盐。6.根据权利要求1
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5任一项所述的方法,其中口服施用包括口服施用约10毫克/天至约80毫克/天的25HC3S或其盐。7.根据权利要求1
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5任一项所述的方法,其中口服施用包括口服施用约30毫克/天至约70毫克/天的25HC3S或其盐。8.根据权利要求1
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7任一项所述的方法,其中向受试者口服施用的25HC3S或其盐的每千克总量为约0.1毫克/千克/天至约5毫克/千克/天。9.根据权利要求8的方法,其中每千克总量为约0.2毫克/千克/天至约4毫克/千克/天。10.根据权利要求8的方法,其中每千克总量为约0.3毫克/千克/天至约3毫克/千克/天。11.根据权利要求8的方法,其中每千克总量为约0.4毫克/千克/天至约2毫克/千克/天。12.根据权利要求1
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11任一项所述的方法,其中口服施用包括口服施用多个剂量的25HC3S或其盐。13.根据权利要求12的方法,其中以每周一次至每日三次的频率口服施用所述剂量。14.根据权利要求13的方法,其中每日一次口服施用所述剂量。15.根据权利要求13的方法,其中每日两次口服施用所述剂量。16.根据权利要求12
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15任一项所述的方法,其中口服施用包括口服施用至少7天,例如至少14天、至少28天、至少3个月、至少6个月或至少1年的给药期限。17.根据权利要求1
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16任一项所述的方法,其中在包含25HC3S或其盐和药学上可接受的载体的制剂中口服施用25HC3S或其盐。18.根据权利要求1
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17任一项所述的方法,其中25HC3S或其盐包含25HC3S的盐。19.根据权利要求18的方法,其中25HC3S的盐为钠盐。
20.根据权利要求1
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19任一项所述的方法,其中所述人受试者在治疗前具有至少5%的磁共振成像
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质子密度脂肪分数(MRI
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PDFF)。21.根据权利要求1
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20任一项所述的方法,其中所述人受试者在治疗前具有≥2.75kPa的磁共振弹性成像(MRE)。22.根据权利要求1
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21任一项所述的方法,其中在施用后所述受试者表现出约1小时至约5小时或约1.5小时至约4小时的25HC3S在血浆中的半衰期(T
1/2
)。23.根据权利要求1
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22任一项所述的方法,其中所述受试者表现出约25ng/mL至约200ng/mL,约50ng/mL至约150ng/mL或约75ng/mL至约125ng/mL的25HC3S的Cmax。24.根据权利要求1
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23任一项所述的方法,其中每100mg口服施用的25HC3S或其盐,所述受试者表现出约100ng/mL至约300ng/mL,约120ng/mL至约250ng/mL或约150ng/mL至约200ng/mL的25HC3S的Cmax。25.根据权利要求1
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24任一项所述的方法,其中所述受试者表现出约300ng*h/mL至约1000ng*h/mL、约400ng*h/mL至约900ng*h/mL或约500ng*h/mL至约800ng*h/mL的25HC3S的AUCinf。26.根据权利要求1
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25任一项所述的方法,其中每100mg口服的25HC3S或其盐,所述受试者表现出约600ng*h/mL至约1000ng*h/mL、约700ng*h/mL至约900ng*h/mL或约800ng*h/mL至约900ng*h/mL的25HC3S的AUCinf。27.根据权利要求1
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29任一项所述的方法,其中所述受试者表现出约300L至约1000L、约400L至约900L或约500L至约800L的25HC3S的表观分布容积(Vz/F)。28.根据权利要求1
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27任一项所述的方法,其中所述受试者表现出约100L至约200L/h、约110L/h至约180L/h或约120L/h至约160L/h的25HC3S的表观清除率(CL/F)。29.根据权利要求1
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28任一项所述的方法,其中所述受试者正在服用降脂药物,例如他汀类、非诺贝特、ω
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3脂肪酸、二十碳五烯酸乙酯和鱼油中的至...
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