本发明专利技术公开了一种线粒体靶向的卡巴他赛药物前体及其制备方法和抗肿瘤应用，属于药物化学及制剂领域。所述药物前体的结构式如式(Ⅰ)所示，本发明专利技术利用线粒体靶向基团三苯基膦TPP对卡巴他赛CTX进行修饰，TPP与CTX通过可断裂的二硫键连接，合成了线粒体靶向并具有肿瘤微环境响应性释放CTX的前药。该前药可与两亲性高分子聚合物胶束共组装形成纳米制剂作为新型抗肿瘤药物。该线粒体靶向的设计在前临床动物肿瘤模型上实现了优于临床CTX注射液的抑瘤效果。本发明专利技术通过简单的合成即可获得所述药物前体，产率高，制备成本低，稳定性高，安全性好，符合临床用药的要求，符合大规模工业化生产的要求，具备良好的市场前景与临床应用价值。值。值。
【技术实现步骤摘要】
一种线粒体靶向的卡巴他赛药物前体及其制备方法和应用
[0001]本专利技术属于药物化学及制剂领域，具体涉及一系列线粒体靶向的卡巴他赛药物前体及其制备方法和抗肿瘤应用。
技术介绍
[0002]卡巴他赛(cabazitaxel，CTX)是一种半合成紫杉烷类化合物(C.J.Paller and E.S.Antonarakis.Cabazitaxel:a novel second
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line treatment for metastatic castration
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resistant prostate cancer,Drug Des.Dev.Ther.,2011,5,117
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124)。其结构式如下：
[0003][0004]CTX是一种广谱的抗癌小分子药物，其抑制肿瘤细胞的作用机制跟紫杉醇及多西紫杉醇类似，主要通过作用于胞浆的微管蛋白，促进微管聚合，降低其解聚速度，从而使微管处于非功能性状态，达到阻止肿瘤细胞有丝分裂和增殖，进而引发细胞凋亡的目的(C.Villanueva,et al.,Cabazitaxel:ANovel Microtubule Inhibitor,Drugs,2011,71,1251
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1258)。
[0005]另一方面，微管蛋白也存在于线粒体膜，并被认为与线粒体膜通透性转换孔(mPTP)有特异性的联系，在线粒体功能中发挥着至关重要的作用(CARRE M,et al.Tubulin is an inherent component of mitochondrial membranes that interacts with the voltage
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dependent anion channel,J Biol.Chem.,2002,277,33664
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33669.)。线粒体微管蛋白和mPTP之间的特殊联系使其成为调节线粒体通透性的潜在靶点。因此，基于线粒体在肿瘤发生发展及存活中发挥至关重要的作用(VYAS S,et al.Mitochondria and Cancer,Cell,2016,166,555
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566；GOGVADZE V,et al.Mitochondria in cancer cells:what is so special about them？.Trends Cell Biol.,2008,18,165
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173.)，以亚细胞线粒体微管蛋白为靶点，将CTX选择性递送以直接破坏线粒体从而克服耐药并直接诱导肿瘤细胞凋亡，将是一种行之有效的抗肿瘤策略。
[0006]此外，尽管CTX具有良好的临床应用前景，CTX的水溶性极差，其临床注射剂型为含表面活性剂吐温
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80的13％的乙醇溶液。该增溶方法存在诸多缺点：首先吐温80易引发过敏反应，患者用药前需要进行抗过敏治疗；其次，吐温80的血液性毒性较高，成为限制治疗剂量的主要因素；再者，药物稳定性差，经稀释后易沉淀析出。另外，临床应用
CTX注射液发现具有非常严重的系统毒性，主要表现为骨髓抑制、持续性腹泻等。临床I期的试验结果显示，CTX的最大耐受剂量仅为25mg/m2(每三周一次静脉给药)，远低于紫杉醇和多西他赛(最大耐受剂量分别为175mg/m2和60
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100mg/m2)，这极大地限制了CTX的临床应用(Alain C.Mita,et al.,Phase I and Pharmacokinetic Study of XRP6258(RPR116258A),aNovel Taxane,Administered as a 1
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Hour Infusion Every 3Weeks in Patients with Advanced Solid Tumors,Clin.Cancer Res.,2009,15,723
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730)。综上，为降低CTX的系统性毒性，需要对该药物的核心分子进行重新设计以提高其临床应用潜力及适应症。
[0007]因此，如何通过前药策略对CTX的核心分子进行重新设计(H.Wang,et al.,New Generation Nanomedicines Constructed from Self
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Assembling Small
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Molecule Prodrugs Alleviate Cancer Drug Toxicity,Cancer Res.,2017,77,6963
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6974)，引入线粒体靶向基团实现CTX在亚细胞器水平的特异性递送是本领域技术人员需要解决的问题。
技术实现思路
[0008]本专利技术的目的在于提供一种能够靶向线粒体的卡巴他赛(CTX)前药，实现卡巴他赛的线粒体的特异性蓄积和递送，使其选择性作用于线粒体以提升卡巴他赛的抗肿瘤活性，克服肿瘤细胞耐药性，同时降低其系统性毒性。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0010]本专利技术提供了一种线粒体靶向的卡巴他赛药物前体，结构式如式(Ⅰ)所示：
[0011][0012]其中，m＝1～8；n＝1～5。
[0013]在本专利技术中通过前药策略，利用线粒体靶向基团三苯基膦(triphenylphosphonium,TPP)对CTX进行修饰，合成了线粒体靶向的可还原响应性释放CTX的一系列的CTX前药。具体的，三苯基膦基团为前药提供靶向线粒体的特性，使CTX选择性作用于线粒体微管蛋白，增强其抗肿瘤能力；再者，三苯基膦基团与CTX通过可断裂的二硫键连接，二硫键在细胞浆中谷胱甘肽(GSH)作用下发生断裂，利于前体药物在肿瘤部位响应性释放抗肿瘤成分。
[0014]本专利技术研究结果表明，上述卡巴他赛药物前体的抗肿瘤活性显著优于临床CTX配方，克服肿瘤细胞耐药性。临床注射液中的CTX主要通过作用于胞浆的微管蛋白，引发肿瘤细胞凋亡。本专利技术通过三苯基膦基团修饰使得药物选择性作用于线粒体，通过诱导线粒体膜通透，导致敏感及耐药性癌细胞凋亡。
[0015]本专利技术还提供了所述线粒体靶向的卡巴他赛药物前体的制备方法，包括以下步骤：
[0016](1)在碱或碱/催化剂作用下，卡巴他赛与硫硫中间体反应，得到结构式如式(Ⅱ)所示的中间产物；
[0017][0018]其中，n＝1～5；
[0019](2)在碱或碱/催化剂作用下，中间产物与三苯基膦氨基化衍生物反应，反应结束后对粗产物进行分离纯化，获得结构式如式(Ⅰ)所示的药物前体。
[0020]优选的，步骤(1)和步骤(2)中，所述碱选自但不限于N,N
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二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺(Et3N)；所述催化剂选自但不限于4
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二甲氨基吡啶(DMAP)。
[0021]优选的，步骤(1)和步骤(2)中，反应溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种线粒体靶向的卡巴他赛药物前体，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)所示：其中，m＝1～8；n＝1～5。2.如权利要求1所述的线粒体靶向的卡巴他赛药物前体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在碱或碱/催化剂作用下，卡巴他赛与硫硫中间体反应，得到结构式如式(Ⅱ)所示的中间产物；其中，n＝1～5；(2)在碱或碱/催化剂作用下，中间产物与三苯基膦氨基化衍生物反应，反应结束后对粗产物进行分离纯化，获得结构式如式(Ⅰ)所示的药物前体。3.如权利要求2所述的线粒体靶向的卡巴他赛药物前体的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述碱为N,N
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二异丙基乙胺或三乙胺；所述催化剂为4
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二甲氨基吡啶。4.如权利要求2所述的线粒体靶向的卡巴他赛药物前体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，卡巴他赛与硫硫中间体的摩尔比为1：1～1.5，所述硫硫中间体结构式如下：其中，n＝1～5。5.如权利要求2所述的线粒体靶向的卡巴他赛药物前体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，中间产物与三苯基膦氨基化衍生物的摩尔比为1：1...
【专利技术属性】
技术研发人员：王杭祥，任璐璐，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属第一医院，
类型：发明
国别省市：
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