治疗隐球菌感染的方法技术

本公开针对一种治疗或预防包括隐球菌属的受试者的真菌感染的方法，所述方法包括诱导治疗期和巩固治疗期，其中所述诱导治疗期包括：向所述受试者施用两性霉素B(cAMB)和5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗隐球菌感染的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年8月13日提交的美国临时申请号62/886,118；2019年10月17日提交的美国临时申请号62/916,482；2020年1月17日提交的美国临时申请号62/962,427；和2020年4月16日提交的美国临时申请号63/011,091的权益并且依赖于这些美国临时申请的申请日；各申请的完整公开内容是以引用的方式并入本文中。
[0003]政府利益声明
[0004]本专利技术是根据美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)所授予的授权号R01 NS110519在政府支持下进行的。美国政府享有本专利技术的某些权利。


[0005]本申请一般涉及尤其使用经粘膜施用的两性霉素B制剂来治疗或预防隐球菌属感染、特别是隐球菌性脑膜炎的方法。本申请还涉及用于粘膜施用的两性霉素B制剂。

技术介绍

[0006]隐球菌病是一种机会性真菌感染，由于例如隐球菌中枢神经系统(CNS)感染，估计每年导致100万例病例和625,000例死亡。HIV相关隐球菌性脑膜炎的早期死亡率特别高，这大部分是由于有效抗真菌剂的成本和毒性。
[0007]抗真菌剂两性霉素B能够快速并且持续地对隐球菌患者的脑脊液(CSF)进行灭菌，这表明这种抗真菌剂应该是任何隐球菌病治疗策略的核心。然而，与两性霉素B治疗相关的挑战通常限制了其在隐球菌性脑膜炎最为流行的资源有限地区的使用。例如，两性霉素B目前是静脉内给药，这需要住院、共同施用IV流体和补充电解质。此外，静脉内施用的两性霉素B可能有毒，这使得需要快速并且可靠的实验室监测。因此，中低收入国家的许多治疗中心常常发现难以使用两性霉素B来治疗隐球菌感染。相应地，需要鉴定更有效且毒性更低的抗真菌疗法来减少对昂贵、长疗程的静脉内药物的依赖，所述依赖与毒性风险增加有关。

技术实现思路

[0008]用于治疗或预防隐球菌感染的本专利技术方法提供与用于治疗此类疾病的其他方法相比令人惊讶的益处。例如，包括口服施用抗真菌剂(诸如两性霉素B)的本专利技术方法的毒性低于使用静脉内施用的抗真菌剂(诸如两性霉素B)的那些。因此，本专利技术方法可以减少或消除静脉内施用抗真菌剂(诸如两性霉素B)的需要并且相应地，消除在一些情况下对于住院和密切监测患者的需要。此外，由于没有传统上与两性霉素B相关的毒性，可以耐受更长的疗程，这可能降低复发性疾病和免疫重建炎症综合征(IRIS，抗逆转录病毒疗法在隐球菌病患者中的并发症)的发生率。此外，本专利技术方法也可以在不存在氟康唑的情况下使用，这为那些对氟康唑具有获得性敏感性或抗性的受试者提供了疗法。
[0009]更特定地，本公开针对一种治疗或预防包含隐球菌属的受试者的真菌感染的方法，所述方法包括诱导治疗期和巩固治疗期，其中所述诱导治疗期包括：向受试者施用脂质
卷包封的两性霉素B(cAMB)和5
‑
氟胞嘧啶或唑，典型地为5
‑
氟胞嘧啶，其中所述cAMB和所述5
‑
氟胞嘧啶或所述唑是经粘膜(例如口服或鼻内)施用的。所述巩固治疗期可以包括向受试者口服施用脂质卷包封的两性霉素B，组合向受试者口服施用唑，诸如氟康唑。
[0010]本公开还提供包含脂质卷包封的两性霉素B的组合物，其中所述脂质卷包封的两性霉素B包含两性霉素B、磷脂、EDTA、水、维生素E、氯化钙、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氢氧化钠、无水乙醇、磷酸二氢钾、山梨酸钾、乙酰磺胺酸钾和任选的调味剂。
附图说明
[0011]并入本说明书中并且构成本说明书的一部分的附图说明某些实施方案，并且连同书面描述一起用于解释本文所公开的组合物和方法的某些原理。
[0012]图1是如具体实施方式中所述的脂质卷的示意图。插图描绘了脂质卷的脂质层，其含有磷脂双层(圆圈和尾部)、多价阳离子(无阴影圆圈)和保护在脂质卷内的示例性货物部分(带阴影圆圈)。
[0013]图2描绘了吞噬脂质卷和其货物的巨噬细胞的示意图。插图描绘了如具体实施方式中所述在巨噬细胞内部的脂质卷的开口和货物的释放。
[0014]图3描绘了如具体实施方式中所述的两性霉素B的结构图。
[0015]图4是如具体实施方式中所述的用于制造两性霉素B
‑
脂质卷的示例性策略的示意图。
[0016]图5描绘了如具体实施方式中所述的晶球脂质卷的示例性制备。
[0017]图6描绘了如实施例中所述的用于评价口服施用的cAMB的安全性和耐受性的I期设计。
[0018]图7描绘了如实施例中所述的用于评价口服施用的cAMB的功效的II期设计。
[0019]图8描绘了如实施例中所述在多个时间点的平均cAMB血浆浓度。
具体实施方式
[0020]现在将详细参考多个示例性实施方案，所述实施方案的实施例在附图中说明并且在以下具体实施方式中讨论。应理解，提供以下具体实施方式是为了让读者更全面地理解本公开的某些实施方案、特征和各方面的细节，而不应被解释为限制本公开的范围。
[0021]本公开针对一种治疗或预防包含隐球菌属的受试者的真菌感染的方法，所述方法包括诱导治疗期和巩固治疗期，其中所述诱导治疗期包括：向受试者施用两性霉素B并且向受试者施用5
‑
氟胞嘧啶或唑，其中所述两性霉素B包含脂质卷包封的两性霉素B(cAMB)，并且其中所述cAMB和所述5
‑
氟胞嘧啶或所述唑是经粘膜(例如口服或鼻内)施用的。
[0022]如本文所用，术语“受试者”是指任何动物，包括但不限于人、小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物或任何其他哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是灵长类动物。典型地，受试者是人。
[0023]如本文所用，术语“隐球菌属”是指属于隐球菌属的真菌物种，其是担子菌脂质卷包封的酵母。可以通过本领域中已知的任何方法，例如通过确定受试者是否对隐球菌属抗原呈阳性在受试者中检测此类感染。用于执行此类测试的试剂盒是可商购的，例如购自
IMMY Inc.(Norman,OK)。
[0024]在一些实施方案中，隐球菌属包含新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)。新型隐球菌最初基于荚膜凝集反应分类为血清型A、B、C、D和AD。最近，新型隐球菌已经分成两个变种：新型隐球菌格鲁比变种(先前称为A群)和新型隐球菌新生变种(先前称为D群)。新型隐球菌是在世界上大多数温带地区发现的普遍存在的病原体，但通常发现于腐烂的有机物质和许多土壤类型，尤其是动物和鸟类粪便丰富的土壤类型中。
[0025]在一些实施方案中，隐球菌属包含格特隐球菌(Cryptococcus gattii)(先前称为B和C群)。格特隐球菌可分成四个分子类型，包括VGI、VGII、VGIII和VGIV。类型VGII可进一步分成VGIIa、VGIIb和VGIIc亚型。通过在刀豆氨酸
‑
甘氨酸...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防包含隐球菌属的受试者的真菌感染的方法，所述方法包括诱导治疗期和巩固治疗期，其中所述诱导治疗期包括：向所述受试者施用脂质卷包封的两性霉素B(cAMB)和5
‑
氟胞嘧啶或唑，其中所述cAMB和所述5
‑
氟胞嘧啶或所述唑是经粘膜施用的。2.如权利要求1所述的方法，其中所述诱导治疗期包括向所述受试者施用所述5
‑
氟胞嘧啶。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述粘膜施用是口服施用。4.如权利要求3所述的方法，其中在所述诱导期期间将cAMB口服施用于所述受试者包括口服施用分次剂量的cAMB。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述诱导治疗期期间施用于所述受试者的所述cAMB的每日累积剂量为每天至少1克。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述诱导治疗期期间施用于所述受试者的所述cAMB的每日累积剂量为每天1.5克。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述诱导治疗期期间施用于所述受试者的所述cAMB的每日累积剂量为每天2克。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述诱导治疗期为14天并且其中所述cAMB是在所述诱导治疗期的第1天至第5天、第5天至第14天或第3天至第14天施用的。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述诱导治疗期为14天并且其中所述cAMB是在第1天至第14天施用于所述受试者。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述诱导治疗期还包括向所述受试者静脉内施用未被脂质卷包封的两性霉素B。11.如权利要求10所述的方法，其中所述诱导治疗期为14天并且其中所述静脉内施用的未被脂质卷包封的两性霉素B是在所述14天诱导治疗期的第1天至第2天、第1天至第5天或第6天至第14天静脉内施用的。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述5
‑
氟胞嘧啶是在所述诱导治疗期中施用于所述受试者，持续至少两周。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述诱导治疗期包括向所述受试者施用100mg/kg/天的5
‑
氟胞嘧啶。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述巩固治疗期包括向所述受...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢瑞英，特蕾莎，
申请(专利权)人：马蒂纳斯生物制药纳米科技有限公司，
类型：发明
国别省市：