通过控制峰值血浆水平使用多西他赛的癌症治疗制造技术

癌症的治疗涉及广泛的治疗。本发明专利技术涉及使用紫杉烷、特别是多西他赛的肿瘤化学疗法。更特别地，它涉及一种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括口服施用有效剂量的多西他赛，由此通过防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平来控制所述副作用，同时维持有效血浆水平的多西他赛来根除肿瘤细胞。多西他赛来根除肿瘤细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过控制峰值血浆水平使用多西他赛的癌症治疗
[0001]本专利技术涉及使用紫杉烷、特别是多西他赛(docetaxel)的肿瘤的化学疗法。更特别地，它涉及控制副作用的同时实现有效剂量的多西他赛口服施用剂量，从而允许延长的使用。

技术介绍

[0002]癌症的治疗涉及广泛的治疗。治疗包括例如手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法和细胞疗法。通常，癌症治疗包括不同治疗模式的组合，其包括不同治疗剂的组合。作为一线化学疗法的一部分，多西他赛(一种紫杉烷)被广泛用于治疗各种癌症。多西他赛是一种细胞毒性剂，其主要作用模式被理解为涉及干扰微管组装和拆卸，导致抑制细胞有丝分裂。推荐剂量是每三周静脉内施用一次，其中剂量范围是75
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100mg/m2体表面积。多西他赛用于治疗多种癌症，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、和卵巢癌。尽管有可能使患者受益，提高预期寿命和生活质量，但是多西他赛的使用伴随着显著的副作用。典型的副作用包括例如嗜中性粒细胞减少症、感染的高风险、血小板减少症、贫血、脱发、体液潴留、腹泻、指甲毒性、外周感觉神经毒性和输注相关反应。因此，推荐的使用模式涉及多西他赛的有限周期数，通常为4
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6个周期。此外，每个周期都需要高剂量地塞米松的标准前驱用药。

技术实现思路

[0003]令人惊讶的是，发现当使用多西他赛的口服施用时，可以获得有效的治疗，其副作用更少，如静脉内施用所观察到的。由于使用口服施用，可以避免如血浆中测量的多西他赛的高峰值浓度(也可以在血清或全血中测量)，由此允许延长的施用时段。如静脉内施用所观察到的，血液中多西他赛的高峰值浓度与大多数副作用相关。当使用口服施用并且以更频繁的方案施用时，范围例如从每天一次到每周一次，而不是如多西他赛的静脉内施用的标准许可治疗每三周一次，峰值浓度可以甚至进一步降低，同时维持血浆中允许有效控制患者中的癌症的多西他赛浓度。因此，本专利技术提供了治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括口服施用有效剂量的多西他赛，由此通过防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平来控制所述副作用，同时维持有效血浆水平的多西他赛来根除肿瘤细胞。本专利技术还提供了用于减少患者中的癌症治疗的副作用的方法，其中所述方法包括施用多西他赛，其中口服施用所述多西他赛，通过防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平来控制所述副作用，同时维持有效血浆水平的多西他赛来根除肿瘤细胞。在使用多西他赛时，减少副作用和控制副作用通常很重要。此外，减少或控制副作用现在允许多西他赛的延长使用。这对于组合疗法可能是重要的，其中组合抗癌治疗的组合，例如以在延长的时期内持久地维持对癌症的控制。此外，口服施用多西他赛与使用CYP3A抑制剂(例如利托那韦)的组合使用提供了另外的手段，允许维持多西他赛的有效血浆水平来根除肿瘤细胞，同时控制或减少与使用多西他赛相关的副作用。
附图说明
[0004]在图1中，显示了呈现利托那韦(ritonavir)(RTV)与ModraDoc006(多西他赛)的AUC(以h*ng/mL为单位的剂量水平的平均AUC)的图。它显示Modrodoc006的暴露似乎与总体利托那韦AUC(和剂量)高度相关。
[0005]在图2A中，显示的图表明与IV相比，在患者中获得了类似或适度更高水平的多西他赛AUC。在图2B中，显示了利托那韦的AUC的图。
[0006]在图3中，显示了多西他赛AUC和周期数的图。在目标多西他赛范围内的患者中，治疗时间似乎有更长的趋势。
[0007]图4、5A、5B和6分别代表图1、2A、2B和3的更新。
[0008]在图4中，显示了呈现利托那韦(RTV)与ModraDoc006(多西他赛)的AUC(以h*ng/mL为单位的剂量水平的平均AUC)的图。它显示Modrodoc006的暴露似乎与总体利托那韦AUC(和剂量)高度相关。
[0009]在图5A中，显示的图表明与IV相比，使用ModraDoc006/r，在患者中获得了类似或适度更高水平的多西他赛AUC。
[0010]mCRPC患者的目标最小AUC阈值被突出显示，并且范围是约600
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800h*ng/mL。在其下限，这代表mCRPC患者中的IV多西他赛的每周AUC(1820/3＝
±
600h*ng/mL[将1820的q3w AUC除以3，以产生每周等效值]。出处：De Vries Schultink等人，“Neutropenia and docetaxel exposure in metastatic castration
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resistant prostate cancer patients:A meta
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analysis and evaluation of a clinical cohort[转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的嗜中性粒细胞减少症和多西他赛暴露：临床群组的荟萃分析和评估]”，Cancer Medicine[癌症药物]，2019年2月。在其上限，这代表1418*55％＝
±
800h*ng/ML
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其中1418代表ModraDoc006/r在其I期研究N10BOM中的AUC。55％(1820/3300)代表mCPRC患者对比其他肿瘤中IV多西他赛的AUC比率(De Vries Schultink等人，“Neutropenia and docetaxel exposure in metastatic castration
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resistant prostate cancer patients:A meta
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analysis and evaluation of a clinical cohort[转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的嗜中性粒细胞减少症和多西他赛暴露：临床群组的荟萃分析和评估]”，Cancer Medicine[癌症药物]，2019年2月)。
[0011]在图5B中，显示了利托那韦的AUC的图。
[0012]在图6中，显示了多西他赛AUC和周期数的图。在500
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1500h*ng/mL的目标多西他赛范围内的患者中，治疗时间似乎有更长的趋势。
[0013]在图7中，图显示了可评估患者的mCRPC(M17DOC)中的多中心临床IB期研究中，PSA(前列腺特异性抗原)相对于基线的变化％。患者被评分为PSA进展(黑条)；PSA等于基线或下降(<50％)(深灰条)；PSA应答(下降≥50％)(中等灰条)；临床应答(疼痛减轻)直至方案中允许的最长治疗期30周(浅灰条)。
[0014]在图8中，图显示了可评估患者的mCRPC(M17DOC)中的多中心临床IB期研究中的治疗周期数(具有最大值30)。患者被评分为PSA进展(黑条)；PSA等于基线或下降(<50％)(深灰条)；PSA应答(下降≥50％)(中等灰条)；临床应答(疼痛减轻)直至方案中允许的最长治疗期30周(浅灰条)。
[0015本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括口服施用有效剂量的多西他赛，由此通过防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平来控制所述副作用，同时维持有效血浆水平的多西他赛来根除肿瘤细胞。2.一种用于减少患者中的癌症治疗的副作用的方法，其中所述方法包括施用多西他赛，其中口服施用所述多西他赛，通过防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平来控制所述副作用，同时维持有效血浆水平的多西他赛来根除肿瘤细胞。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中剂量限制性副作用是嗜中性粒细胞减少症。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中通过施用CYP3A抑制剂至少部分地控制多西他赛的血浆水平。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述CYP3A4抑制剂是利托那韦。6.根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中同时施用所述CYP3A抑制剂。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述癌症治疗包括超过30周的延长使用。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中多西他赛的峰值血浆水平低于3000ng/mL。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中多西他赛的有效血浆水平是至少800ng.h/mL。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中每周一次施用多西他赛。12.根据权利要求11中任一项所述的方法，其中以至少50mg的剂量一天两剂每周一次施用多西他赛。13.一种用于在癌症的医学治疗中的用途的CYP3A抑制剂和多西他赛的组合，其中所述用途包括多西他赛的口服施用，所述用途包括防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平，同时维持根除肿瘤细胞的多...

【专利技术属性】
技术研发人员：雅克布，
申请(专利权)人：莫德拉药物股份有限责任公司，
类型：发明
国别省市：