一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法。该方法利用4‑氟‑2‑硝基甲苯与N‑(2‑氰基)乙基‑1‑萘甲酰胺在碱催化剂作用下，缩合生成中间体N‑[4‑(4‑氟‑2‑硝基苯基)‑3‑亚胺基丁基]‑1‑萘甲酰胺，产物混合液直接经催化加氢环合得到N‑(1‑萘甲酰基)‑2‑(2‑氨基)乙基‑6‑氟吲哚，后者再与甲醛环合，然后与氯乙酸在碱存在下缩合得到Setipiprant。本发明专利技术所用原料价廉易得，工艺流程短，操作简便，绿色环保，同时反应选择性好，产品收率和纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法，尤其涉及Setipiprant的制备方法，属于医药化学

技术介绍
局部的前列腺素D2(即PGD2)浓度提高可以抑制毛囊头发生长，造成脱发现象的发生；约有20％的中国成年男性脱发，并且还在呈递增趋势，欧洲成年男性脱发比例更是高于这一数值，达到了30％，但是现在市场上没有有效、安全的药物能够解决这个问题。Setipiprant是一种四氢吡啶并吲哚类化合物，具有优秀的选择性抑制PGD2受体的作用，对于治疗成年男性脱发有显著疗效。Setipiprant,化学名称为2-【2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氢吡啶并[4,3-B]吲哚-5基】乙酸，是由美国Kythera生物公司开发的具有治疗成年男性脱发功能的化合物，结构式如下：世界专利WO2005095397和WO2014207240使用4-哌啶酮盐酸盐和对氟苯肼盐酸盐，采用fisher吲哚合成法，先合成四氢吡啶并吲哚，随后在保护基团的作用下，先后与氯乙酸酯和1-萘酰氯反应合成Setipiprant，合成路线如下：R为甲基或者乙基。以上方法是使用对氟苯肼盐酸盐和4-哌啶酮盐酸盐作为起始原料，原料制备工艺繁琐，价格高，不利于产品成本降低；另外反应步骤长，操作繁琐，反应时间长，以四氢吡啶并吲哚计收率只有43％，并且产品为黄色，纯度低；同时多个步骤需要使用保护基团，原子利用率低，产生大量的有机、无机废水，不利于环保，制约了工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法，即一种2-[2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氢吡啶并[4,3-B]吲哚-5基]乙酸(Setipiprant)的制备方法，该方法原料易得、流程简便、安全环保，且产品收率高、纯度高。术语说明：Setipiprant，是一种四氢吡啶并吲哚类化合物，化学名称为2-【2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氢吡啶并[4,3-B]吲哚-5基】乙酸(I)，具有式I的结构；为了描述简洁，本说明书中称之为式I化合物，与Setipiprant(I)含义相同。本专利技术技术方案如下：一种式I化合物的制备方法，以4-氟-2-硝基甲苯为初始原料，包括步骤：(1)4-氟-2-硝基甲苯于溶剂中，在碱催化剂存在下，与N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)反应生成N-[4-(4-氟-2-硝基苯基)-3-亚胺基丁基]-1-萘甲酰胺(Ⅲ)，加入加氢催化剂进行氢化环合反应，制得N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV)；(2)提供甲醛和硫酸，在硫酸催化下使N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV)与甲醛环合，得到2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氢吡啶并[4,3,b]吲哚(Ⅴ)；(3)提供氯乙酸和无机碱，在无机碱作用下，使2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氢吡啶并[4,3,b]吲哚(Ⅴ)与氯乙酸进行缩合反应，得式I化合物。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述4-氟-2-硝基甲苯与N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)的反应温度为50～100℃，搅拌反应2～10小时；进一步优选，所述反应温度为70～95℃，搅拌反应3-5小时。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述4-氟-2-硝基甲苯与N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)的摩尔比为(1-1.5):1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述氢化环合反应温度为20～100℃。进一步优选，所述氢化环合反应温度为50～80℃，反应3～7小时。其中，一个最优选的方案是，所述氢化环合反应温度为60～65℃，反应3～4小时。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述氢化环合反应，通入氢气，氢气压力为0.1-0.8MPa进一步优选，氢气压力为0.2-0.5MPa。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、二甲亚砜。进一步优选的，所述溶剂和N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺的重量比为(5～15):1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述碱催化剂为碱金属氢化物或碱金属醇化物；进一步优选，所述碱催化剂为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；所述碱催化剂用量与初始原料4-氟-2-硝基甲苯的摩尔比为1-1.5:1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍；优选所述加氢催化剂的用量为初始原料4-氟-2-硝基甲苯重量的0.5％～5％；进一步优选的催化剂用量为初始原料4-氟-2-硝基甲苯的重量的1％～3％。所述钯炭的钯含量为3-8wt.％。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，还包括所述氢化环合反应结束，过滤催化剂，回收溶剂，然后用甲基叔丁基醚对产品进行重结晶。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述提供甲醛的原料为质量分数30-40％的甲醛水溶液；提供硫酸的原料为质量分数85-98％的浓硫酸。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述环合反应温度为60～100℃，反应时间2～7小时。进一步优选，所述环合反应温度为70～95℃，反应时间3～5小时。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，还包括所述环合反应结束，用异丙醇对产品进行重结晶。根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述提供氯乙酸的原料是质量分数25-35％的氯乙酸水溶液；提供无机碱的原料为质量分数25-35％的氢氧化钠溶液。根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述缩合反应温度为60～100℃，反应时间2～7小时。进一步优选的，先升温至60-70℃滴加氯乙酸水溶液，滴加完成后，在75-95℃温度下搅拌反应时间2～5小时。根据本专利技术优选的，步骤(3)中，缩合反应完成后，使反应液冷却至20～30℃，用酸调节pH约2～5，析出产品，过滤后再进行产品重结晶脱色，得到高纯度的Setipiprant(I)。所述的酸为适于pH调节的无机酸，最优选的是质量分数40-65％的硫酸。所述高纯度的Setipiprant(I)是指液相纯度99.5％以上。根据以上所述的Setipiprant(I)产品重结晶脱色，优选的是，用异丙醇并加入活性炭，80～90℃下搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥。本专利技术的方法描述为以下反应路线：本专利技术的技术特点和优益效果：1、本专利技术使用一种由价廉易得的初始原料4-氟-2-硝基甲苯和N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺，中间体不经分离制得反应中间体N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV)，经过纯化后，用于下一反应，随后经过简单方法即可得到粗品Setipiprant，粗品经过异丙醇重结晶即可得到液相纯度达99.9％的产品。本专利技术工艺所用反应条件温和，原料来源广，过程操作简便，反应选择性好，产品收率和纯度高。2、按照本专利技术制备Setipiprant(I)的方法，产品总收率可达85.6％，和背景文献使用4-哌啶酮盐酸盐和对氟苯肼盐酸盐为初始原料的合成方法相比，收率高出30-40％，显著提高了Setipiprant(I)产品收率。3、本专利技术产品纯度高，液相纯度高达99.9％。本专利技术原料、工艺流程及收率等方面的改进，可大幅降低生产成本，同时绿色环保，有利于Se本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物的制备方法，

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，以4-氟-2-硝基甲苯为初始原料，包括步骤：(1)4-氟-2-硝基甲苯于溶剂中，在碱催化剂存在下，与N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)反应生成N-[4-(4-氟-2-硝基苯基)-3-亚胺基丁基]-1-萘甲酰胺(Ⅲ)，加入加氢催化剂进行氢化环合反应，制得N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV)；(2)提供甲醛和硫酸，在硫酸催化下使N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV)与甲醛环合，得到2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氢吡啶并[4,3,b]吲哚(Ⅴ)；(3)提供氯乙酸和无机碱，在无机碱作用下，使2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氢吡啶并[4,3,b]吲哚(Ⅴ)与氯乙酸进行缩合反应，得式I化合物。2.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4-氟-2-硝基甲苯与N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)的反应温度为50～100℃，搅拌反应2～10小时；优选所述反应温度为70～95℃，搅拌反应3-5小时；优选的，所述4-氟-2-硝基甲苯与N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)的摩尔比为(1-1.5):1。3.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氢化环合反应温度为20～100℃；优选50～80℃，反应3～7小时；优选的，步骤(1)中，所述氢化环合反应，通入氢气，氢气压力为0.1-0.8MPa。4.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、二...

【专利技术属性】
技术研发人员：周立山，戚聿新，鞠立柱，王涛，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37