预测细胞因子释放综合征的生物标志物制造技术

本公开涉及与细胞因子释放综合征(CRS)临床相关的生物标志物(例如，分析物，分析物谱或标志物(例如，基因表达和/或蛋白质表达谱))的鉴定和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预测细胞因子释放综合征的生物标志物相关申请本申请要求于2015年9月3日提交的美国序列号62/214066，2015年12月4日提交的美国序列号62/263235以及2016年8月30日提交的美国序列号62/381,153的优先权，其全部内容通过引用并入本文。关于联邦资助研究或开发的声明本专利技术是在NationalInstitutesofHealth授予的资助号为R01CA165206，R01CA193776，R01CA102646，R01CA116660和K23GM110496的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。序列表本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且通过引用将其全部内容并入本文。所述ASCII副本于2016年9月2日创建，名为N2067-7096WO_SL.txt，大小为702,117字节。
本专利技术涉及预测细胞因子释放综合征的生物标志物及其用途。
技术介绍
具有抗CD19特异性的CART细胞已经表现出针对高度难治性血液恶性肿瘤的可观前景。报道了在用CTL019治疗的复发/难治性ALL儿童中具有完全缓解率高达90％的显著临床反应。体内标记CART细胞增殖(100至100,000x)导致改善的功效，但可能与不良事件(包括细胞因子释放综合征(CRS))相关联。CRS是基于免疫细胞的疗法(例如CART细胞治疗)的严重且常见的不良副作用。严重的CRS是潜在的危及生命的毒性。因此，需要开发用于预测患者发展CRS的风险的方法和生物标志物。
技术实现思路
本文的公开内容至少部分基于以下发现：在基于免疫细胞的疗法(例如CART细胞治疗)期间，若干生物标志物可以早期准确预测CRS(例如，在受试者患CRS变得危重病之前，例如在CART细胞施用的第一个10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天或更少的范围内)。在一些实施方案中，两种细胞因子sgp130和IFNγ与严重CRS的发展密切相关。在成人和儿科受试者的实施方案中，可以使用IFN，sgp130和IL-1Ra进行严重CRS的准确早期预测。在儿科患者的实施方案中，可以使用IFNγ，IL13和MIP1α或使用sgp130，IFNγ和疾病负担评估进行严重CRS的准确早期预测。因此，本文提供了用于评估受试者，例如预测受试者发展CRS(例如，严重CRS)的风险的方法，系统和试剂盒，以及治疗患有癌症的受试者的方法，包括评估受试者发展CRS(例如严重CRS)的风险。本文描述的方法有利地提供了用免疫细胞(例如T细胞或NK细胞)疗法(例如CART细胞)治疗的受试者具有很高的可能性从严重CRS变为危重病的早期且准确识别(例如，预测)。由于可以在受试者生病之前进行预测，因此本文的方法允许可以降低发病率或死亡率的早期干预。因此，本文描述的使用少量细胞因子和细胞因子受体以高敏感性和特异性预测CRS严重性的方法，系统和试剂盒在临床上是有用的，并且优于目前的治疗方式。因此，一方面，本专利技术的特征在于评估，例如预测受试者发展CRS(例如严重CRS)的风险的方法。该方法包括例如响应基于免疫细胞的疗法(例如，CAR表达细胞疗法(例如CAR19表达细胞疗法)或CD19消耗疗法)获得受试者的CRS风险状态，其中CRS风险状态指示受试者发展CRS(例如严重CRS)的风险。在一些实施方案中，CRS风险状态包括下述中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多(全部)量度：(i)在受试者，例如在样品(例如血液样品)中，可溶性gp130(sgp130)或干扰素-γ(IFN-g)或其组合的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(ii)在受试者，例如在样品(例如血液样品)中，sgp130，IFN-γ或IL1Ra或其组合(例如，sgp130，IFN-γ和IL1Ra中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(iii)在样品(例如血液样品)中sgp130或IFN-γ或其组合的水平或活性，和受试者中骨髓疾病的水平，例如其中受试者是儿科受试者；(iv)在样品(例如血液样品)中sgp130，IFN-γ或MIP1-α或其组合(例如，sgp130，IFN-γ和MIP1-α中任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(v)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子或其组合(例如，sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(vi)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IL-2，嗜酸细胞活化趋化因子或sgp130或其组合(例如，IL-2，嗜酸细胞活化趋化因子或sgp130中的任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(vii)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IFN-γ，IL2或嗜酸细胞活化趋化因子或其组合(例如，IFN-γ，IL2或嗜酸细胞活化趋化因子中的任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(viii)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IL10的水平或活性和在受试者中的疾病负担水平或其组合，例如其中受试者是儿科受试者；(ix)在受试者中IFN-γ或IL-13或其组合的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(x)在样品(例如，血液样品)中IFN-γ，IL-13或MIP1-α或其组合(例如IFN-γ，IL-13和MIP1-α中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；或(xi)在样品(例如，血液样品)中IFN-γ或MIP1-α或其组合的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者。另一方面，本专利技术的特征在于在治疗过程(例如，基于免疫细胞的疗法(例如，CAR表达细胞疗法(例如，CAR19表达细胞疗法)或CD19消耗疗法)期间，监控受试者发展CRS(例如严重CRS)的风险的方法。该方法包括例如响应于疗法(例如基于免疫细胞的疗法)获得受试者的CRS风险状态，其中CRS风险状态指示受试者在疗法期间发展CRS(例如严重CRS)的风险。在一些实施方案中，CRS风险状态包括下述中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多(全部)量度：(i)在受试者，例如在样品(例如血液样品)中，可溶性gp130(sgp130)或干扰素-γ(IFN-g)或其组合的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(ii)在受试者，例如在样品(例如血液样品)中，sgp130，IFN-γ或IL1Ra或其组合(例如，sgp130，IFN-γ和IL1Ra中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(iii)在样品(例如血液样品)中sgp130或IFN-γ或其组合的水平或活性，和受试者中骨髓疾病的水平，例如其中受试者是儿科受试者；或(iv)在样品(例如血液样品)中sgp130，IFN-γ或MIP1-α或其组合(例如，sgp130，IFN-γ和MIP1-α中任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(v)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子或其组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种评估(例如预测)受试者发展细胞因子释放综合征(CRS)，例如严重CRS的风险的方法，包括：例如响应于CAR表达细胞疗法(例如，CAR19表达细胞疗法)，获得受试者的CRS风险状态，其中所述CRS风险状态包括下述中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多(全部)量度：(i)在受试者，例如在样品(例如血液样品)中，可溶性gp130(sgp130)或干扰素‑γ(IFN‑g)或其组合的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(ii)在受试者，例如在样品(例如血液样品)中，sgp130，IFN‑γ或IL1Ra或其组合(例如，sgp130，IFN‑γ和IL1Ra中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(iii)在样品(例如血液样品)中sgp130或IFN‑γ或其组合的水平或活性，和受试者中骨髓疾病的水平，例如其中受试者是儿科受试者；(iv)在样品(例如血液样品)中sgp130，IFN‑γ或MIP1‑α或其组合(例如，sgp130，IFN‑γ和MIP1‑α中任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(v)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子或其组合(例如，sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(vi)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IL2，嗜酸细胞活化趋化因子或sgp130或其组合(例如，IL2，嗜酸细胞活化趋化因子或sgp130中的任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(vii)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IFN‑γ，IL2或嗜酸细胞活化趋化因子或其组合(例如，IFN‑γ，IL2或嗜酸细胞活化趋化因子中的任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(viii)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IL10的水平或活性和在受试者中的疾病负担水平或其组合，例如其中受试者是儿科受试者；(ix)在受试者中IFN‑γ或IL‑13或其组合的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(x)在样品(例如，血液样品)中IFN‑γ，IL‑13或MIP1‑α或其组合(例如IFN‑γ，IL‑13和MIP1‑α中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；或(xi)在样品(例如，血液样品)中IFN‑γ或MIP1‑α或其组合的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者，其中CRS风险状态指示受试者发展CRS如严重CRS的风险。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.03 US 62/214,066;2015.12.04 US 62/263,235;1.一种评估(例如预测)受试者发展细胞因子释放综合征(CRS)，例如严重CRS的风险的方法，包括：例如响应于CAR表达细胞疗法(例如，CAR19表达细胞疗法)，获得受试者的CRS风险状态，其中所述CRS风险状态包括下述中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多(全部)量度：(i)在受试者，例如在样品(例如血液样品)中，可溶性gp130(sgp130)或干扰素-γ(IFN-g)或其组合的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(ii)在受试者，例如在样品(例如血液样品)中，sgp130，IFN-γ或IL1Ra或其组合(例如，sgp130，IFN-γ和IL1Ra中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(iii)在样品(例如血液样品)中sgp130或IFN-γ或其组合的水平或活性，和受试者中骨髓疾病的水平，例如其中受试者是儿科受试者；(iv)在样品(例如血液样品)中sgp130，IFN-γ或MIP1-α或其组合(例如，sgp130，IFN-γ和MIP1-α中任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(v)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子或其组合(例如，sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(vi)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IL2，嗜酸细胞活化趋化因子或sgp130或其组合(例如，IL2，嗜酸细胞活化趋化因子或sgp130中的任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(vii)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IFN-γ，IL2或嗜酸细胞活化趋化因子或其组合(例如，IFN-γ，IL2或嗜酸细胞活化趋化因子中的任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(viii)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IL10的水平或活性和在受试者中的疾病负担水平或其组合，例如其中受试者是儿科受试者；(ix)在受试者中IFN-γ或IL-13或其组合的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(x)在样品(例如，血液样品)中IFN-γ，IL-13或MIP1-α或其组合(例如IFN-γ，IL-13和MIP1-α中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；或(xi)在样品(例如，血液样品)中IFN-γ或MIP1-α或其组合的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者，其中CRS风险状态指示受试者发展CRS如严重CRS的风险。2.一种治疗患有癌症例如血液癌症的受试者的方法，包括：向受试者施用治疗有效剂量的CAR表达细胞疗法，例如CAR19疗法；和获取受试者的CRS风险状态，其中所述CRS风险状态包括以下中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多(全部)量度：(i)在受试者，例如在样品(例如血液样品)中，sgp130或IFN-γ或其组合的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(ii)在受试者，例如样品(例如血液样品)中，sgp130，IFN-γ或IL1Ra或其组合(例如，sgp130，IFN-γ和IL1Ra中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(iii)在受试者中，例如在样品(例如血液样品)中sgp130或IFN-γ或其组合的水平或活性，和受试者中骨髓疾病的水平，例如其中受试者是儿科受试者；(iv)在受试者中，例如在样品(例如血液样品)中sgp130，IFN-γ或MIP1-α或其组合(例如，sgp130，IFN-γ和MIP1-α中任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(v)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子或其组合(例如，sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(vi)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IL2，嗜酸细胞活化趋化因子或sgp130或其组合(例如，IL2，嗜酸细胞活化趋化因子或sgp130中的任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(vii)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IFN-γ，IL2或嗜酸细胞活化趋化因子或其组合(例如，IFN-γ，IL2或嗜酸细胞活化趋化因子中的任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(viii)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IL10的水平或活性和在受试者中的疾病负担水平或其组合，例如其中受试者是儿科受试者；(ix)在受试者中IFN-γ或IL-13或其组合的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(x)在样品(例如，血液样品)中IFN-γ，IL-13或MIP1-α或其组合(例如IFN-γ，IL-13和MIP1-α中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；或(xi)在样品(例如，血液样品)中IFN-γ或MIP1-α或其组合的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者，其中CRS风险状态指示受试者发展CRS如严重CRS的风险。3.如权利要求1或2所述的方法，其还包括：响应于CRS风险状态的确定，执行以下中的一个，两个或更多个(全部)：将受试者鉴定为处于发展严重CRS的高风险或处于发展严重CRS的低风险；施用改变剂量的CAR表达细胞疗法；改变CAR表达细胞疗法的方案或时程；施用疗法以治疗CRS，例如选自以下一种或多种的疗法：IL-6抑制剂(例如托珠单抗)，血管活性药物，免疫抑制剂，皮质类固醇或机械通气；或例如，对于处于发展严重CRS的高风险的受试者，施用替代疗法，例如特定癌症类型的标准护理。4.一种CAR表达细胞疗法，例如CAR19疗法，用于患有癌症例如血液癌症的受试者中的用途，其中所述受试者被鉴定为具有指示所述受试者发展CRS如严重CRS的风险的CRS风险状态，其中所述CRS风险状态包括以下中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多(全部)量度：(i)在受试者，例如在样品(例如血液样品)中，sgp130或IFN-γ或其组合的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(ii)在受试者，例如样品(例如血液样品)中，sgp130，IFN-γ或IL1Ra或其组合(例如，sgp130，IFN-γ和IL1Ra中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(iii)在受试者中，例如在样品(例如血液样品)中sgp130或IFN-γ或其组合的水平或活性，和受试者中骨髓疾病的水平，例如其中受试者是儿科受试者；(iv)在受试者中，例如在样品(例如血液样品)中sgp130，IFN-γ或MIP1-α或其组合(例如，sgp130，IFN-γ和MIP1-α中任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(v)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子或其组合(例如，sgp130，MCP1或嗜酸细胞活化趋化因子中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(vi)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IL2，嗜酸细胞活化趋化因子或sgp130或其组合(例如，IL2，嗜酸细胞活化趋化因子或sgp130中的任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是成人或儿科受试者；(vii)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IFN-γ，IL2或嗜酸细胞活化趋化因子或其组合(例如，IFN-γ，IL2或嗜酸细胞活化趋化因子中的任意两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(viii)在受试者中，例如在样品(例如，血液样品)中，IL10的水平或活性和在受试者中的疾病负担水平或其组合，例如其中受试者是儿科受试者；(ix)在受试者中IFN-γ或IL-13或其组合的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；(x)在样品(例如，血液样品)中IFN-γ，IL-13或MIP1-α或其组合(例如IFN-γ，IL-13和MIP1-α中任何两种或全部三种的组合)的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者；或(xi)在样品(例如，血液样品)中IFN-γ或MIP1-α或其组合的水平或活性，例如其中受试者是儿科受试者。5.用于如权利要求4所述的用途的组合物，其中一种、两种或更多种(全部)：响应于CRS风险状态的确定，将受试者鉴定为处于发展严重CRS的高风险或处于发展严重CRS的低风险中；响应于CRS风险状态的确定，向受试者施用改变剂量的CAR表达细胞疗法；响应于CRS风险状态的确定，改变CAR表达细胞疗法的方案或时程；响应于CRS风险状态的确定，向受试者施用疗法以治疗CRS，例如选自以下一种或多种的疗法：IL-6抑制剂(例如托珠单抗)，血管活性药物，免疫抑制剂，皮质类固醇或机械通气；或响应于CRS风险状态的确定，向受试者施用替代疗法，例如，用于具有发展严重CRS的高风险的受试者，例如特定癌症类型的标准护理。6.用于如前述权利要求中任一项所述的用途的方法或组合物，其中所述CRS风险状态指示所述受试者是处于发展严重CRS的高风险还是低风险。7.用于如前述权利要求中任一项所述的用途的方法或组合物，其中所述CRS是临床1-3级CRS，或所述严重CRS是临床4-5级CRS。8.如权利要求1-3、6或7中任一项所述的方法，所述方法在没有CRS的症状(例如，临床症状)，例如低血压或发热中的一种或多种的受试者上进行。9.如权利要求1-3、6或7中任一项所述的方法，所述方法在不具有严重CRS的症状(例如临床症状)，例如4级器官毒性或需要机械通气的一种或多种的受试者上进行。10.用于如前述权利要求中任一项所述的用途的方法或组合物，其中，处于严重CRS的高风险中的受试者被鉴定为(例如，在样品，例如血液样品中)相对于参照，例如与处于严重CRS的低风险的受试者相比较或与对照水平或活性相比较，具有更高水平或活性的sgp130或IFN-γ或其组合。11.用于如权利要求10所述的用途的方法或组合物，其中所述受试者是成人或儿科受试者。12.用于如前述权利要求中任一项所述的用途的方法或组合物，其中处于严重CRS高风险的受试者被鉴定为相对于参照，例如与处于严重CRS的低风险的受试者相比较或与对照水平或活性相比较，(例如在样品中，例如血液样品中)具有更高的sgp130水平或活性，更高的IFN-γ水平或活性或更低的IL1Ra水平或活性或其组合。13.用于如权利要求12所述的用途的方法或组合物，其中所述受试者是成人或儿科受试者。14.用于如权利要求12或13所述的用途的方法或组合物，其中所述处于严重CRS的高风险的受试者被鉴定为具有：相比于参照，例如处于严重CRS的低风险或对照水平或活性的受试者，更高的sgp130水平或活性和更高的IFN-γ水平或活性；更高的sgp130水平或活性和更低的IL1Ra水平或活性；更高的IFN-γ水平或活性和更低的IL1Ra水平或活性；或更高的sgp130水平或活性，更高的IFN-γ水平或活性，以及更低的IL1Ra水平或活性。15.用于如权利要求1-10中任一项所述用途的方法或组合物，其中处于严重CRS的高风险的受试者被鉴定为相对于参照，例如与处于严重CRS的低风险的受试者或与对照水平或活性相比较，在受试者(例如，在样品中，例如血液样品中)具有更高的sgp130水平或活性或更高的IFN-γ水平或活性或其组合以及更高的骨髓疾病水平。16.用于如权利要求15所述的用途的方法或组合物，其中所述受试者是儿科受试者。17.用于如权利要求15或16所述的用途的方法或组合物，其中所述受试者被鉴定为相比于参照，例如处于严重CRS的低风险的受试者或对照水平或活性具有更高水平的：sgp130和IFN-γ；sgp130和骨髓疾病；IFN-γ和骨髓疾病；或sgp130，IFN-γ骨和骨髓疾病。18.用于如权利要求1-10中任一项所述的用途的方法或组合物，其中处于严重CRS的高风险的受试者被鉴定为相对于参照，例如处于严重CRS的低风险的受试者或与对照水平或活性相比较，(例如，在样品中，例如血液样品中)具有更高的sgp130水平或活性，更高的IFN-γ水平或活性或更低的MIP1-α水平或活性或其组合。19.用于如权利要求18所述的用途的方法或组合物，其中所述受试者是儿科受试者。20.用于如权利要求18或19所述的用途的方法或组合物，其中具有严重CRS高风险的受试者被鉴定为具有：相比于参照，例如处于严重CRS的低风险的受试者或与对照水平或活性相比较，更高的sgp130水平或活性和更高的IFN-γ水平或活性；更高的sgp130水平或活性和更低的MIP1-α水平或活性；更高的IFN-γ水平或活性和更低的MIP1-α水平或活性；或更高的...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·加法尔，A·加内茨基，S·吉尔，S·莱西，J·J·梅勒霍斯特，D·蒂奇，E·兰卡斯特，A·D·科恩，P·肖，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，宾夕法尼亚大学托管会，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH