本发明专利技术提供具有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的化合物：式（Ⅰ）、式（Ⅱ）和其医药上可接受的衍生物，其中ｍ、ｐ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如本文概括地和于各类别和细类中所阐述；本发明专利技术还提供其医药组合物，和使用其治疗许多与ＨＧＦ／ＳＦ或其它细胞因子活性相关的疾病、病症或病况中的任一种的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请案主张优先于在2004年9月28日提出申请的临时申请案第60/613,740号及在2005年4月27日提出申请的临时申请案第60/675,241号的权利，这两个案件的全文以引用的方式并入本文中。政府支持此项工作部分受到美国政府的支持，由国立卫生研究院公共卫生服务部(thePublic Health Service，National Institutes of Health)授予以1R43CA096077。美国政府可对本专利技术拥有一定的权利。
技术介绍
分散因子(SF，也称作肝细胞生长因子，且在下文中称作且缩写为HGF/SF)为刺激细胞生长、细胞运动、形态发生和血管生成的多效性生长因子。HGF/SF是作为非活性单体(～100kDa)产生，其经蛋白水解转化成其活性形式。活性HGF/SF为由62kDa α链和34kDa β链组成的肝素结合异二聚体蛋白质。HGF/SF为实质性肝、上皮及内皮细胞的有效促细胞分裂剂(Matsumoto，K.和Nakamura，T.，1997，Hepatocytegrowth factor(HGF)as a tissue organizer for organogenesis and regeneration.Biochem.Biophys.Res.Commun.239，639-44；Boros，P.和Miller，CM.，1995，Hepatocyte growthfactora multifunctional cytokine.Lancet 345，293-5)。其刺激内皮细胞生长且又充当对抗内皮细胞死亡的存活因子(Morishita，R，Nakamura，S，Nakamura，Y，Aoki，M，Moriguchi，A，Kida，I，Yo，Y，Matsumoto，K，Nakamura，T，Higaki，J，Ogihara，T，1997，Potential role of an endothelium-specific growth factor，hepatocyte growth factor，onendothelial damage in diabetes.Diabetes 46138-42)。通过在体外血管平滑肌细胞刺激内皮细胞增殖、迁移和分化进入类毛细管来合成并分泌HGF/SF(Grant，D，S，Kleinman，H.K.，Goldberg，I.D.，Bhargava，M.M.，Nickoloff，B.J.，Kinsella，J.L.，Polverini，P.，Rosen，E.M.，1993，Scatter factor induces blood vessel formation in vivo.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 901937-41；Morishita，R.，Nakamura，S.，Hayashi，S.，Taniyama，Y.，Moriguchi，A.，Nagano，T.，Taiji，M.，Noguchi，H.，Takeshita，S.，Matsumoto，K.，Nakamura，T.，Higaki，J.，Ogihara，T.，1999，Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocytegrowth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy.Hypertension 331379-84)。小鼠皮下组织和大鼠角膜内的含HGF/SF植入物诱导周围组织的新血管生长。HGF/SF蛋白在肿瘤中所含新血管形成部位表达(Jeffers，M.，Rong，S.，Woude，G.F.，1996，Hepatocyte growth factor/scatter factor-Met signaling intumorigenicity and invasion/metastasis.J.Mol.Med.74505-13；Moriyama，T.，Kataoka，H.，Koono，M.，Wakisaka，S.，1999，Expression of Hepatocyte growth factor/scatter factor andits receptor c-met in brain tumorsevidence for a role in progression of astrocytic tumors Int.J.Mol.Med.3531-6)。这些发现表明HGF/SF在生理和病理条件下的血管形成和修复中起重要作用。关于血管生成蛋白的进一步讨论可见于美国专利第6,011,009号和第5,997,868号，这两个案件的全文以引用的方式并入本文中。在某些实施例中，本专利技术涉及确定呈现HGF/SF活性且因此适用于治疗或预防其中需要HGF/SF活性的病况或疾病的有机小分子。本申请案中所有引文的全文均以引用的方式并入本文中。本文中任何参考案的引文均不应解释为其承认此参考案作为“现有技术”适用于本申请案。
技术实现思路
如上所述，仍需要开发能够模拟或调节HGF/SF活性的新颖治疗剂。本专利技术涉及能够模拟或调节各种细胞因子活性的新颖治疗剂，所述细胞因子的非限制性实例包括但不限于肝细胞生长因子(HGF；亦称作分散因子(SF))、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)及神经生长因子(NGF)或至少提供一或多种与上述示例性但非限制性细胞因子相同的生物活性的因子。而且，本专利技术化合物能够激活、激发或诱导各种受体酪氨酸激酶(包括但不限于HGF/SF受体(c-met)、EGF受体、VEGF受体及NGF受体)的磷酸化和/或直接激活这些受体酪氨酸激酶的信号传导路径。一般来说，本专利技术的某些新颖化合物具有下式(I)所示结构 其中m、p、R1及R4如本文概括地及于各类别及细类中所定义；其互变异构体、其医药组合物，所述化合物用作HGF/SF活性的调节剂以及其它受体酪氨酸激酶的调节剂。在某些其它实施例中，本专利技术提供式(IIA)化合物 其中m、p、R1及R4如本文概括地及于各类别及细类中所定义；其互变异构体、其医药组合物，所述化合物用作HGF/SF活性的调节剂以及其它受体酪氨酸激酶的调节剂。另一方面，本专利技术涉及包含本文所揭示任何化合物的组合物。另一方面，本专利技术提供使用本文所揭示的任何化合物以调节患者或生物试样的HGF/SF活性、尤其提供抗纤维化及抗细胞凋亡活性的方法。本专利技术化合物和医药组合物具有HGF/SF特性且适用于治疗其中预防性或治疗性投与HGF/SF将有用的任何疾病、病症或病况。另一方面，本专利技术提供使用本文所揭示的任何化合物来治疗或减轻与HGF/SF或其它细胞因子活性相关的疾病、病症或病况的严重程度的方法。又一方面，本专利技术提供预防或治疗其中需要促进或模拟细胞因子活性(或者由激活、激发或诱导c-met或其它受体酪氨酸激酶的磷酸化产生的生物活性)的病况和疾病的方法。在一较佳实施例中，所述活性为诱导内皮细胞增殖或血管生成。在另一实施例中，所述活性为诱导诸如上皮细胞、神经细胞、施万细胞或少突神本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有如下结构的经分离化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其医药上可接受的衍生物； 其中ｍ为１至４的整数； ｐ为１至６的整数； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］在每次出现时均独立地为氢、卤素、羟基、－ＮＯ↓［２］、－ＮＨ↓［２］、－ＣＮ、视情况经取代的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳基或杂芳基部分、－ＯＲ↑［Ｒ］、－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［ｄ］、－ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－ＯＰＯ↓［２］ＯＲ↑［ａ］或－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ａ］；其中ｎ为０－２，Ｒ↑［Ｒ］为视情况经取代的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基部分； Ｒ↑［ａ］在每次出现时均独立地选自由氢和视情况经取代的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳基或杂芳基部分组成的群组； Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］在每次出现时均独立地选自由氢；羟基；ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］；和脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基部分组成的群组； Ｒ↑［ｄ］在每次出现时均独立地选自由氢；－Ｎ（Ｒ↑［ｅ］）↓［２］；脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳基或杂芳基组成的群组；且 Ｒ↑［ｅ］在每次出现时独立地为氢或脂族基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴维E泽姆鲍尔，贾斯比尔辛格，拉马K米什拉，
申请(专利权)人：安吉翁生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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