细胞色素P450抑制剂及其用途制造技术

如本文总体上和以类和亚类描述的，本发明专利技术提供了具有一般结构式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物，并且还提供了其药物组合物，及其用于治疗涉及纤维化和增殖并且其中抗纤维化或抗增殖活性是有益的许多病症或疾病的任何一种的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞色素P450抑制剂及其用途专利技术背景导致显著发病率和死亡率的许多疾病和病症具有作为潜在疾病机理的不适当或过度的纤维结缔组织生成，是一种统称为纤维化的过程。作为非限制性实例，此类疾病和病症包括肝纤维化疾病、硬化、心脏纤维化和肺纤维化(包括特发性肺纤维化)。除了这些以外，许多其他病症和疾病表现出纤维化成分，包括但不限于肝脏缺血再灌注损伤、脑梗死、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、胰纤维化、缺血性心脏病、心力衰竭和肾病(包括肾纤维化)。这些病症和疾病在受累个体的健康和健康护理系统方面产生了大量费用。而且，包括癌症在内的异常增殖性疾病也是对患者以及健康护理系统具有重要影响的主要疾病。非常需要影响此类病症和疾病的发生或进展的手段。专利技术概述在一个实施方案中，提供了用于预防或治疗不适当纤维化相关或者以增加的、过度的或不适当纤维化为特征的病症或疾病或者者减轻所述病症或疾病的严重度以及其他目的的化合物，由式(I)表示：或其E或Z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，其中：X是选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、四唑基、噻唑、3-吡啶基或4-吡啶基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.01 US 61/396,696;2010.12.29 US 61/460,2431.一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y是氮或-NHCO-；n2是0；n4是1；并且n1独立地是0、1或2，并且n3独立地是1或2；或者Y是氮或-NHCO-；n3是0；n4是1；并且n1和n2各自独立地是0、1或2；或者Y是-O-；n1和n3是0；n4是1；并且n2独立地是0、1或2；或者Y是-CONH-，其经一个或多个独立的R68取代基所取代；n2和n3是0；n4是1；并且n1是0、1或2；或Y是苯基或萘基，其经一个或多个R68取代基所取代，并且n1、n2和n3各自独立地是0、1或2；并且n4是1；并且其中X是咪唑基或三唑基；R1是氢；R2和R3各自独立地为氢、C0-10烷基、或C1-10烷氧基C1-10烷基；G1是氢、C0-10烷基、或-NR72R82；Z是-芳基-、-芳基氧基-或-杂芳基-，其中芳基为苯基或萘基，并且杂芳基为含有独立选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子的3-10元不饱和环，或者为含有最多10个原子的双环不饱和环系统，包括选自氧、氮和硫的至少一个杂原子；Q1是CO2H或-CO2C1-6烷基；R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地为氢、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；或R4a和R5a、或R4b和R5b与它们连接的各自碳原子一起形成羰基或3-10元饱和或不饱和单环或多环；并且R6a或R68是氢、卤代、-OR77、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其任一个经一个或多个独立的氢、卤代或氰基所取代；R72、R77和R82各自独立地是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基C1-10烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其是顺式或反式异构体。3.根据权利要求1所述的化合物，其中G1是氢或二(C1-6烷基)氨基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3独立地是C0-10烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中Q1是-COOH。6.一种由式(II)表示的化合物：其中X是咪唑基或三唑基；R2和R3各自独立地为氢、C0-10烷基、或C1-10烷氧基C1-10烷基；G1是氢、C0-10烷基或-NR72R82；Z是-芳基-、-芳基氧基-或-杂芳基-，其中芳基为苯基或萘基，并且杂芳基为含有独立选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子的3-10元不饱和环，或者为含有最多10个原子的双环不饱和环系统，包括选自氧、氮和硫的至少一个杂原子；Q1是CO2H或-CO2C1-6烷基；R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地为氢、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；或R4a和R5a、或R4b和R5b与它们连接的各自碳原子一起形成羰基或3-10元饱和或不饱和单环或多环；R6b是氢、卤代、氰基、羟基、硝基、R68、-SO2NR72R82或-NR72R82取代基；R6a或R68是氢、卤代、-OR77、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其任一个经一个或多个独立的氢、卤代或氰基所取代；R72、R77和R82各自独立地是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基C1-10烷基；并且n2是0；n4是1；并且n1和n3各自独立地是0、1或2；或者n3是0；n4是1；并且n1和n2各自独立地是0、1或2；或者n1和n3是0；n4是1；并且n2是0、1或2。7.选自由以下组成的组的化合物：3-(((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)苯甲酸；3-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,2-二甲基丙酸；3-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)苯甲酸；4-(((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)苯甲酸；4-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)苯甲酸；3-(((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)苯甲酸异丙酯；4-(((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)苯甲酸异丙酯；3-(((6-(2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)苯甲酸乙酯；3-(((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；3-((6-(2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯；3-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；4-(((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；和4-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)苯甲酸甲酯。8.一种由式(III)表示的化合物：其中X是咪唑基或三唑基；R2和R3各自独立地为氢、C0-10烷基、或C1-10烷氧基C1-10烷基；G1是氢、C0-10烷基、或-NR72R82；Z是-芳基-、-芳基氧基-或-杂芳基-，其中芳基为苯基或萘基，并且杂芳基为含有独立选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子的3-10元不饱和环，或者为含有最多10个原子的双环不饱和环系统，包括选自氧、氮和硫的至少一个杂原子；Q1是CO2H或-CO2C1-6烷基；R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地为氢、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；或R4a和R5a、或R4b和R5b与它们连接的各自碳原子一起形成羰基或3-10元饱和或不饱和单环或多环；R6b是氢、卤代、氰基、羟基、硝基、R68、-SO2NR72R82或-NR72R82取代基；R6a或R68是氢、卤代、-OR77、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其任一个经一个或多个独立的氢、卤代或氰基所取代；R72、R77和R82各自独立地是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基C1-10烷基；并且n2是0；n4＝1；并且n1和n3各自独立地是0、1或2；或者n3是0；n4＝1；并且n1和n2各自独立地是0、1或2；或者n2和n3是0；n4＝1；并且n1是0、1或2。9.选自由以下组成的组的化合物：1-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷羧酸；1-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环己烷羧酸；1-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环戊烷羧酸；3-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸；5-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸；4-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸；1-((6-((1R)-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸；5-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸；1-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷羧酸乙酯；1-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环己烷羧酸甲酯；1-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环戊烷羧酸甲酯；3-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯；4-((6-(2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯；1-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯；5-((6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯；和N-(6-(-2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。10.一种由式(IV)表示的化合物：其中X是咪唑基或三唑基；R2和R3各自独立地为氢、C0-10烷基、或C1-10烷氧基C1-10烷基；G1是氢、C0-10烷基、或-NR72R82；Z是-芳基-、-芳基氧基-或-杂芳基-，其中芳基为苯基或萘基，并且杂芳基为含有独立选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子的3-10元不饱和环，或者为含有最多10个原子的双环不饱和环系统，包括选自氧、氮和硫的至少一个杂原子；Q1是CO2H或-CO2C1-6烷基；R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地为氢、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；或R4a和R5a、或R4b和R5b与它们连接的各自碳原子一起形成羰基或3-10元饱和或不饱和单环或多环；R6a是氢、卤代、-OR77、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其任一个经一个或多个独立的氢、卤代或氰基所取代；R72、R77和R82各自独立地是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基C1-10烷基；n1和n3是0；n4＝1；并且n2是0、1或2。11.选自由以下组成的组的化合物：3-((6-(2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)苯甲酸甲酯；4-((6-(2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)苯甲酸甲酯；3-((6-(2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)苯甲酸；和4-((6-(2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)苯甲酸。12.一种由式(V)表示的化合物：其中：X是咪唑基或三唑基；R1是氢；R2和R3各自独立地为氢、C0-10烷基、或C1-10烷氧基C1-10烷基；G1是氢、C0-10烷基、或-NR72R82；Z是-芳基-、-芳基氧基-或-杂芳基-，其中芳基为苯基或萘基，并且杂芳基为含有独立选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子的3-10元不饱和环，或者为含有最多10个原子的双环不饱和环系统，包括选自氧、氮和硫的至少一个杂原子；Q1是CO2H或-CO2C1-6烷基；R4b和R5b各自独立地为氢、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；或R4a和R5a、或R4b和R5b与它们连接的各自碳原子一起形成羰基或3-10元饱和或不饱和单环或多环；R6a是氢、卤代、-OR77、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其任一个经一个或多个独立的氢、卤代或氰基所取代；R72、R77和R82各自独立地是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基C1-10烷基；n4是1；B是苯基或萘基，其经一个或多个独立的氢或卤代、-OR82或C0-10烷基所取代，其中-OR82或C0-...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·潘尼克，L·J·W·M·欧冷，J·G·塔朗特，D·S·林，X·朱，D·郑，R·K·米什拉，
申请(专利权)人：安吉翁生物医药有限公司，
类型：
国别省市：