用于减少PD-L1表达的寡核苷酸制造技术

本发明专利技术涉及能够减少靶细胞中PD‑L1表达的反义寡核苷酸。所述寡核苷酸与PD‑L1mRNA杂交。本发明专利技术还涉及寡核苷酸的缀合物和药物组合物；以及使用寡核苷酸治疗肝脏病毒性感染如HBV、HCV和HDV感染；寄生物感染如疟疾、弓形虫病、利什曼病和锥虫病；或肝癌或肝脏中的转移灶的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减少PD-L1表达的寡核苷酸专利
本专利技术涉及与程序性死亡配体-1(PD-L1)互补、导致肝脏PD-L1表达减少的寡核苷酸(寡聚体)。本专利技术还涉及一种缓和肝脏中因肝脏感染或癌症引起的T细胞消耗的方法。相关感染是慢性HBV、HCV和HDV和寄生物感染如疟疾和弓形虫病(例如由疟原虫属(Plasmodium)原虫、尤其物种间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)和恶性疟原虫(P.falciparum)引起)。
技术介绍
已知由程序性死亡-1(PD-1)受体及其配体PD-L1(或B7-H1或CD274)组成的共刺激途径直接促成T细胞消耗，导致肝脏慢性感染期间缺少病毒控制。PD-1途径还在自身免疫性中发挥作用，因为这条途径遭破坏的小鼠形成自身免疫性疾病。已经显示阻断PD-1和PD-L1之间相互作用的抗体增强T细胞应答，尤其CD8+细胞毒T细胞应答(参见Barber等人2006NatureVol439p682和Maier等人2007J.Immunol.Vol178p2714)。WO2006/042237描述一种通过评估肿瘤中PD-L1(B7-H1)表达诊断癌症的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.反义寡核苷酸缀合物，其包含：a.包含与PD‑L1靶核酸至少90％互补的10至30个核苷酸长度的连续核苷酸序列的寡核苷酸(区域A)；和b.与a)中的寡核苷酸共价连接的至少一个靶向脱唾液酸糖蛋白受体的缀合物部分(区域C)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.14 EP 16160149.71.反义寡核苷酸缀合物，其包含：a.包含与PD-L1靶核酸至少90％互补的10至30个核苷酸长度的连续核苷酸序列的寡核苷酸(区域A)；和b.与a)中的寡核苷酸共价连接的至少一个靶向脱唾液酸糖蛋白受体的缀合物部分(区域C)。2.根据权利要求1所述的寡核苷酸缀合物，其中连续核苷酸序列与选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和/或SEQIDNO:3的靶核酸互补。3.根据权利要求1或2所述的寡核苷酸缀合物，其中连续核苷酸序列与靶核酸的子序列互补，其中所述子序列选自SEQIDNO:1上的位置371-3068、5467-12107和15317-19511。4.根据权利要求1至3所述的寡核苷酸缀合物，其中连续核苷酸序列与靶核酸的子序列互补，其中所述子序列选自A221、A360、A180、A160和A269。5.根据权利要求1-4所述的寡核苷酸缀合物，其中寡核苷酸包含选自SEQIDNO:466、640、342、287和566的序列。6.根据权利要求1-5所述的寡核苷酸缀合物，其中连续核苷酸序列包含一个或多个修饰的核苷，如一个或多个2’糖修饰的核苷。7.根据权利要求6所述的寡核苷酸缀合物，其中一个或多个2’糖修饰的核苷独立地选自2’-O-烷基-RNA、2'-O-甲基-RNA、2’-烷氧基-RNA、2’-O-甲氧乙基-RNA、2’-氨基-DNA、2'-氟-DNA，阿糖核酸(ANA)、2'-氟-ANA和LNA核苷。8.根据权利要求6或7所述的寡核苷酸缀合物，其中全部修饰的核苷均是LNA核苷。9.根据权利要求1-8中任一项所述的寡核苷酸缀合物，其中连续核苷酸序列包含至少一个修饰的核苷间键，如至少一个硫代磷酸酯核苷间键。10.根据权利要求1-9中任一项所述的寡核苷酸缀合物，其中寡核苷酸是缺口聚物。11.根据权利要求10所述的寡核苷酸缀合物，其中缺口聚物具有式5’-D’-F-G-F’-3’或5’-F-G-F’-D”-3’，其中区域F和F’独立地包含1-7个修饰的核苷，G是能够召集RNA酶H的具有6个和16个核苷之间的区域，并且区域D’或D”是任选的并且包含磷酸二酯连接的0-5个核苷。12.根据权利要求1-11中任一项所述的寡核苷酸缀合物，其中靶向脱唾液酸糖蛋白受体的缀...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·佩德森，H·贾万巴赫特，M·贾克罗特，S·奥特森，S·卢昂塞，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH