【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗杜兴肌营养不良和相关病症的组合物和方法
本专利技术涉及用于治疗杜兴肌营养不良和相关病症的组合物和方法。
技术介绍
杜兴肌营养不良(DMD)由蛋白质肌养蛋白的表达缺陷引起。编码该蛋白的基因包含在超过2百万个核苷酸的DNA上展开的79个外显子。改变外显子的阅读框或引入终止密码子，或特征为一个或多个完整框外外显子的除去，或一个或多个外显子的复制的任何外显子突变，具有破坏功能性肌养蛋白的产生，导致DMD的潜力。疾病发生可在出生时以提高的肌酸激酶水平记录，和在生命的第一年中可存在明显的运动缺陷。到7岁或8岁时，大多数DMD患者具有递增的吃力步态，并逐渐失去从地板起身和爬楼梯的能力；到10-14岁，大多数是轮椅依赖性的。DMD一律是致命的；受影响的个体通常在其青少年晚期或20多岁早期死于呼吸和/或心力衰竭。DMD的持续进展在疾病的所有阶段考虑治疗干预；然而，治疗目前局限于糖皮质激素，其与许多副作用有关，包括体重增加、行为变化、青春期变化、骨质疏松症、库欣综合征样面容、生长抑制和白内障。较不严重形式的肌营养不良，贝克肌营养不良(BMD)，本文所述的一种相关病症，已发现在...
【技术保护点】
1.治疗具有杜兴肌营养不良和相关病症的受试者的方法，所述受试者具有在肌养蛋白基因中的突变，其对通过能够在肌养蛋白前‑mRNA的加工期间诱导外显子跳跃的反义寡聚体的治疗易感，所述方法包括：给予所述受试者有效量的反义寡聚体，所述反义寡聚体包含17‑40个亚单位，并进一步包含与包含人肌养蛋白前‑mRNA的外显子的靶标区中的12或更多个连续核苷酸互补的靶向序列，其中所述反义寡聚体诱导外显子的跳跃；其中，所述寡聚体包含至少一个亚单位，其为具有以下的核苷酸类似物：(i) 修饰的核苷间连键，(ii) 修饰的糖部分，或(iii) 前述的组合；和其中，已给予所述受试者肌生成抑制蛋白治疗剂，其...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.09 US 62/2398121.治疗具有杜兴肌营养不良和相关病症的受试者的方法，所述受试者具有在肌养蛋白基因中的突变，其对通过能够在肌养蛋白前-mRNA的加工期间诱导外显子跳跃的反义寡聚体的治疗易感，所述方法包括：给予所述受试者有效量的反义寡聚体，所述反义寡聚体包含17-40个亚单位，并进一步包含与包含人肌养蛋白前-mRNA的外显子的靶标区中的12或更多个连续核苷酸互补的靶向序列，其中所述反义寡聚体诱导外显子的跳跃；其中，所述寡聚体包含至少一个亚单位，其为具有以下的核苷酸类似物：(i)修饰的核苷间连键，(ii)修饰的糖部分，或(iii)前述的组合；和其中，已给予所述受试者肌生成抑制蛋白治疗剂，其在受试者中抑制肌生成抑制蛋白活性和肌生成抑制蛋白表达的一者或二者，从而治疗至少一种杜兴肌营养不良或相关病症。2.权利要求1的方法，其中所述外显子选自外显子7、外显子8、外显子9、外显子19、外显子23、外显子44、外显子45、外显子50、外显子51、外显子52、外显子53或外显子55。3.权利要求2的方法，其中所述外显子包含外显子23。4.权利要求2的方法，其中所述外显子包含外显子45。5.权利要求2的方法，其中所述外显子包含外显子51。6.权利要求2的方法，其中所述外显子包含外显子53。7.权利要求2的方法，其中所述外显子包含外显子8、外显子44、外显子50、外显子52或外显子55。8.权利要求1的方法，其中所述反义寡聚体包含20-30个亚单位。9.权利要求1的方法，其中所述反义寡聚体包含选自SEQIDNOS:76-SEQIDNO:3485的序列。10.权利要求9的方法，其中所述反义寡聚体是eteplirsen。11.权利要求1的方法，其中所述靶向序列与靶标区的至少15个连续核苷酸互补。12.权利要求11的方法，其中所述靶向序列与靶标区的至少17个连续核苷酸互补。13.权利要求12的方法，其中所述靶向序列与靶标区100%互补。14.权利要求1的方法，其中所述肌生成抑制蛋白治疗剂选自一种或多种蛋白或核酸。15.权利要求14的方法，其中所述蛋白是抗-肌生成抑制蛋白抗体。16.权利要求14的方法，其中所述蛋白是可溶性受体。17.权利要求14的方法，其中所述可溶性受体是ACVR2。18.权利要求14的方法，其中所述核酸是至少一种反义寡聚体或siRNA。19.权利要求18的方法，其中所述反义寡聚体包含12-40个亚单位，和进一步包含与肌生成抑制蛋白前-mRNA的靶标区的12或更多个连续核苷酸互补的靶向序列；和其中，所述寡聚体包含至少一个亚单位，其是具有以下的核苷酸类似物：(i)修饰的核苷间连键，(ii)修饰的糖部分，或(iii)前述的组合。20.权利要求19的方法，其中反义寡聚体包含20-30个亚单位。21.权利要求19的方法，其中所述靶向序列与靶标区的至少15个连续核苷酸互补。22.权利要求19的方法，其中所述靶向序列与靶标区的至少17个连续核苷酸互补。23.权利要求19的方法，其中所述靶向序列与靶标区100%互补。24.权利要求19的方法，其中靶标区包含SEQIDNO:1。25.权利要求19的方法，其中所述外显子包含外显子2。26.权利要求19的方法，其中所述靶标区选自(i)核苷酸序列，其中至少一个核苷酸跨越与内含子1/外显子2和外显子2/内含子2缔合的剪接点；或(ii)核苷酸序列，其中无核苷酸跨越与内含子1/外显子2和外显子2/内含子2缔合的剪接点。27.权利要求26的方法，其中剪接点选自包含剪接受体位点或剪接供体位点的序列。28.权利要求27的方法，其中剪接受体位点在SEQIDNO:2内提供和剪接供体位点在SEQIDNO:3内提供。29.权利要求26的方法，其中(i)的所述核苷酸选自SEQIDNOS:16-43。30.权利要求26的方法，其中(ii)的所述核苷酸选自SEQIDNOS:44-70。31.权利要求1的方法，其中所述受试者的年龄是7岁或更大。32.治疗杜兴肌营养不良和相关病症的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的反义寡聚体，其具有12-40个亚单位和进一步包含与包含人肌生成抑制蛋白前-mRNA的外显子的12或更多个连续核苷酸互补的靶向序列；和其中，所述寡聚体包含至少一个亚单位，其是具有以下的核苷酸类似物：(i)修饰的核苷间连键，(ii)修饰的糖部分，或(iii)前述的组合；和其中，已给予所述受试者肌养蛋白治疗剂，其在受试者的肌肉细胞中增加功能性肌养蛋白的蛋白表达，从而治疗至少一种杜兴肌营养不良或相关病症。33.权利要求32的方法，其中受试者具有在肌养蛋白基因中的突变，其对通过能够在人肌生成抑制蛋白前-mRNA的加工期间诱导外显子跳跃的反义寡聚体的治疗易感。34.权利要求32的方法，其中反义寡聚体包含20-30个亚单位。35.权利要求32的方法，其中所述靶向序列与靶标区的至少15个连续核苷酸互补。36.权利要求32的方法，其中所述靶向序列与靶标区的至少17个连续核苷酸互补。37.权利要求32的方法，其中反义寡聚体与靶标区100%互补。38.权利要求32的方法，其中靶标区包含SEQIDNO:1。39.权利要求32的方法，其中所述外显子包含外显子2。40.权利要求32的方法，其中所述靶标区选自(i)核苷酸序列，其中至少一个核苷酸跨越与内含子1/外显子2和外显子2/内含子2缔合的剪接点；或(ii)核苷酸序列，其中无核苷酸跨越与内含子1/外显子2和外显子2/内含子2缔合的剪接点。41.权利要求40的方法，其中剪接点选自包含剪接受体位点或剪接供体位点的序列。42.权利要求41的方法，其中剪接受体位点在SEQIDNO:2内提供和剪接供体位点在SEQIDNO:3内提供。43.权利要求41的方法，其中(i)的所述核苷酸选自SEQIDNOS:16-43。44.权利要求41的方法，其中(ii)的所述核苷酸选自SEQIDNOS:44-70。45.权利要求32的方法，其中所述肌养蛋白治疗剂选自一种或多种蛋白或核酸。46.权利要求45的方法，其中所述核酸是反义寡聚体。47.权利要求46的方法，其中所述反义寡聚体包含20-50个亚单位，和进一步包含与包含人肌养蛋白前-mRNA的外显子的靶标区的10或更多个连续核苷酸互补的靶向序列；和其中，所述寡聚体包含至少一个亚单位，其是具有以下的核苷酸类似物：(i)修饰的核苷间连键，(ii)修饰的糖部分，或(iii)前述的组合。48.权利要求47的方法，其中所述外显子选自外显子7、外显子8、外显子9、外显子19、外显子23、外显子44、外显子45、外显子50、外显子51、外显子52、外显子53或外显子55。49.权利要求48的方法，其中所述外显子包含外显子23。50.权利要求48的方法，其中所述外显子包含外显子45。51.权利要求48的方法，其中所述外显子包含外显子51。52.权利要求48的方法，其中所述外显子包含外显子53。53.权利要求48的方法，其中所述外显子包含外显子8、外显子44、外显子50、外显子52或外显子55。54.权利要求47的方法，其中反义寡聚体包含20-30个亚单位。55.权利要求47的方法，其中所述反义寡聚体包含选自SEQIDNOS:76-SEQIDNOS:3485的序列。56.权利要求55的方法，其中所述反义寡聚体是eteplirsen。57.权利要求46的方法，其中所述靶向序列与靶标区的至少15个连续核苷酸互补。58.权利要求46的方法，其中所述靶向序列与靶标区的至少17个连续核苷酸互补。59.权利要求46的方法，其中靶向序列与靶标区100%互补。60.治疗受试者的杜兴肌营养不良和相关病症的方法，所述受试者具有在肌养蛋白基因中的突变，其对通过能够在肌养蛋白前-mRNA的加工期间诱导外显子跳跃的反义寡聚体的治疗易感，所述方法包括：给予受试者包含式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个Nu是核碱基，其一起形成靶向序列；Z是8-48的整数；每个Y独立地选自O和–NR4，其中每个R4独立地选自H、C1-C6烷基、芳烷基、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2和G，其中R5选自H和C1C6烷基和n是1-5的整数；T选自OH和下式的部分：,其中：A选自–OH、-N(R7)2R8，其中：每个R7独立地选自H和C1-C6烷基，和R8选自电子对和H，和R6选自OH、–N(R9)CH2C(O)NH2和下式的部分：,其中：R9选自H和C1-C6烷基；和R10选自G、C(O)-R11OH、酰基、三苯甲基、4甲氧基三苯甲基、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2和C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2，其中：M是1-5的整数，R11具有式-(O-烷基)y-，其中y是3-10的整数，和y个烷基中的每个独立地选自C2-C6烷基；和R12选自H和C1-C6烷基；R1的每个实例独立地选自：–N(R13)2R14，其中每个R13独立地选自H和C1-C6烷基，和R14选自电子对和H；式(II)的部分：,其中：R15选自H、G、C1-C6烷基、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2和-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2，其中：R18选自H和C1-C6烷基；和Q是1-5的整数，R16选自电子对和H；和每个R17独立地选自H和甲基；和式(III)的部分：,其中：R19选自H、C1-C6烷基、C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2和G，其中：R22选自H和C1-C6烷基；和R是1-5的整数，R20选自H和C1-C6烷基；和R21选自电子对和H；R2选自H、G、酰基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、C1-C6烷基、-C(=NH)NH2、-C(O)-R23、-C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2和下式的部分：,其中，R23具有式-(O-烷基)v-OH，其中v是3-10的整数和v个烷基中的每个独立地选自C2-C6烷基；和R24选自H和C1-C6烷基；S是1-5的整数；L选自–C(O)(CH2)6C(O)–和-C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)–；和每个R25具有式–(CH2)2OC(O)N(R26)2，其中每个R26具有式–(CH2)6NHC(=NH)NH2；和R3选自电子对、H和C1-C6烷基，其中G是细胞穿透肽(“CPP”)和接头部分，选自-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP和-C(O)CH2NH-CPP，或G具有下式：,其中CPP通过CPP羧基端的酰胺键连接至接头部分，条件是G的至多一个实例存在，和其中靶向序列与包含人肌养蛋白前-mRNA的外显子的靶标区的12或更多个连续核苷酸互补；和其中已给予所述受试者肌生成抑制蛋白治疗剂，其在受试者中抑制肌生成抑制蛋白活性和肌生成抑制蛋白表达的一者或二者，从而治疗至少一种杜兴肌营养不良或相关病症。61.权利要求60的方法，其中每个Nu独立地是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、胞嘧啶、肌苷、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、5-甲基胞嘧啶、C5-丙炔基-修饰的嘧啶或10-(9-(氨基乙氧基)吩噁嗪基)。62.权利要求60的方法，其中靶标区选自(i)核苷酸序列，其中至少一个核苷酸跨越与所述外显子缔合的剪接点；或(ii)核苷酸序列，其中无核苷酸跨越与所述外显子缔合的剪接点。63.权利要求60的方法，其中靶向序列包含选自SEQIDNOS:76-3485的序列，是选自SEQIDNOS:76-3485的靶向序列的至少10个连续核苷酸的片段，或是与选自SEQIDNOS:76-3485的靶向序列具有至少90%序列同一性的变体。64.权利要求60的方法，其中：i)Y是O，R2选自H或G，R3选自电子对或H；ii)R2是G，其中CPP具有选自SEQIDNOS:3486-3501的序列；iii)每个R1是-N(CH3)2；iv)至少一个R1选自：v)50-90%的R1基团是-N(CH3)2。65.权利要求60的方法，其中T具有下式：,其中A是–N(CH3)2，和R6具有下式：,其中R10是-C(O)R11OH。66.权利要求60的方法，其中每个Y是O和T选自：。67.权利要求60的方法，其中T具有下式：。68.治疗受试者的杜兴肌营养不良和相关病症的方法，所述受试者具有在肌养蛋白基因中的突变，其对通过能够在肌养蛋白前-mRNA的加工期间诱导外显子跳跃的反义寡聚体的治疗易感，所述方法包括：给予受试者包含式(VI)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个Nu是核碱基，其一起形成靶向序列；Z是8-48的整数；每个Y独立地选自O和–NR4，其中每个R4独立地选自H、C1-C6烷基、芳烷基、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2和G，其中R5选自H和C1-C6烷基和n是1-5的整数；T选自OH和下式的部分：其中：A选自–OH和-N(R7)2R8，其中：每个R7独立地选自H和C1-C6烷基，和R8选自电子对和H，和R6选自OH、–N(R9)CH2C(O)NH2和下式的部分：其中：R9选自H和C1-C6烷基；和R10选自G、-C(O)-R11OH、酰基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2和-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2，其中：M是1-5的整数，R11具有式-(O-烷基)y-，其中y是3-10的整数，和y个烷基中的每个独立地选自C2-C6烷基；和R12选自H和C1-C6烷基；R2选自H、G、酰基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、C1-C6烷基、-C(=NH)NH2,和-C(O)-R23；和R3选自电子对、H和C1-C6烷基，和其中靶向序列包含选自SEQIDNOS:76-3485的序列，选自SEQIDNOS:76-3485，是选自SEQIDNOS:76-3485的序列的至少10个连续核苷酸的片段，或是与选自SEQIDNOS:76-3485的序列具有至少90%序列同一性的变体；和其中已给予所述受试者肌生成抑制蛋白治疗剂，其在受试者中抑制肌生成抑制蛋白活性和肌生成抑制蛋白表达的一者或二者，从而治疗至少一种杜兴肌营养不良或相关病症。69.治疗受试者的杜兴肌营养不良和相关病症的方法，所述受试者具有在肌养蛋白基因中的突变，其对通过能够在人肌养蛋白前-mRNA的加工期间诱导外显子跳跃的反义寡聚体的治疗易感，所述方法包括：给予受试者包含式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个Nu是核碱基，其一起形成靶向序列；Z是8-48的整数；每个Y独立地选自O和–NR4，其中每个R4独立地选自H、C1-C6烷基、芳烷基、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2和G，其中R5选自H和C1C6烷基和n是1-5的整数；T选自OH和下式的部分：,其中:A选自–OH、-N(R7)2R8，其中：每个R7独立地选自H和C1-C6烷基，和R8选自电子对和H，和R6选自OH、–N(R9)CH2C(O)NH2和下式的部分：,其中：R9选自H和C1-C6烷基；和R10选自G、C(O)-R11OH、酰基、三苯甲基、4甲氧基三苯甲基、C(=NH)NH2、C(O)(...
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