取代的核苷、核苷酸和其类似物制造技术

本文公开了核苷、核苷酸和核苷酸类似物，其合成方法和使用一种或多种核苷、核苷酸和核苷酸类似物治疗疾病和/或病况诸如冠状病毒科病毒、披膜病毒科病毒、肝炎病毒科病毒和/或布尼亚病毒科病毒感染的方法。

Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof

This paper discloses nucleosides, nucleotides and nucleotide analogues, its synthesis method and use one or several nucleosides, nucleotides and nucleotide analogues in the treatment of diseases and / or conditions such as virus, coronavirus family Togaviridae virus, hepatitis B virus, virus and / or virus of Bunia virus infection.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过引用任何优先权申请并入国外或国内优先权要求标识于例如与本申请一起提交的申请数据表或请求中的任何和所有申请均根据37CFR1.57和法条4.18和20.6通过引用并入本文。背景领域本申请涉及化学、生物化学和药学的领域。更具体地，本文公开了核苷、核苷酸和核苷酸类似物；包含一种或多种核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物的药物组合物和合成其的方法。本文还公开了用核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物单独或与一种或多种其它药剂以组合疗法治疗疾病和/或病况的方法。描述核苷类似物为已显示在体外和体内均发挥抗病毒和抗癌活性的一类化合物，且因此已经是用于治疗病毒感染的广泛研究的主题。核苷类似物通常为治疗上无活性的化合物，其由宿主或病毒酶转化为其相应的活性抗代谢物，所述抗代谢物进而可抑制参与病毒或细胞增殖的聚合酶。活化通过多种机制(诸如一种或多种磷酸酯基团的添加和/或与其它代谢过程组合)发生。概述本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗冠状病毒科(Coronaviridae)病毒感染的方法，其可包括向鉴定为患有冠状病毒科病毒感染的对象给药有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备用于改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染的药物。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染。本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染的方法，其可包括使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染的药物，所述改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染可包括使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染。本文公开的一些实施方案涉及抑制冠状病毒科病毒复制的方法，其可包括使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制冠状病毒科病毒复制的药剂，所述抑制冠状病毒科病毒复制可包括使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来抑制冠状病毒科病毒复制。在一些实施方案中，所述冠状病毒科病毒可以是MERS-CoV和/或SARS-CoV。本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗披膜病毒科(Togaviridae)病毒感染的方法，其可包括向鉴定为患有披膜病毒科病毒感染的对象给药有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备用于改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染的药物。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染。本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染的方法，其可包括使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染的药物，所述改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染可包括使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染。本文公开的一些实施方案涉及抑制披膜病毒科病毒复制的方法，其可包括使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制披膜病毒科病毒复制的药物，所述抑制披膜病毒科病毒复制可包括使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来抑制披膜病毒科病毒复制。在一些实施方案中，所述披膜病毒科病毒可以是VEE病毒、基孔肯亚病毒(Chikungunyavirus)和/或α病毒。本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗肝炎病毒科(Hepeviridae)病毒感染的方法，其可包括向鉴定为患有肝炎病毒科病毒感染的对象给药有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备用于改善和/或治疗肝炎病毒科病毒感染的药物。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于改善和/或治疗肝炎病毒科病毒感染。本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗肝炎病毒科病毒感染的方法，其可包括使感染肝炎病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于改善或治疗病毒感染的药物的用途，其中式(I)化合物具有以下结构：其中：B1A为任选地取代的杂环碱或具有受保护的氨基的任选地取代的杂环碱；‑‑‑‑‑‑‑‑不存在或为单键，条件是两个‑‑‑‑‑‑‑‑均不存在或两个‑‑‑‑‑‑‑‑均为单键；当‑‑‑‑‑‑‑‑均不存在时，则Z1不存在，O1为OR1A，R3A选自：氢、卤素、OH、‑OC(=O)RA和任选地取代的O‑连接的氨基酸，R4A选自：氢、OH、卤素、N3、‑OC(=O)RB、任选地取代的O‑连接的氨基酸和NRB1RB2，或R3A与R4A均为经由羰基连接以形成5元环的氧原子；当‑‑‑‑‑‑‑‑均为单键时，则Z1为，O1为O，R3A为O；R4A选自：氢、OH、卤素、N3、‑OC(=O)RB、任选地取代的O‑连接的氨基酸和NRB1RB2；且R1B选自：O‑、OH、‑O‑任选地取代的C1‑6烷基、、、、、任选地取代的N‑连接的氨基酸和任选地取代的N‑连接的氨基酸酯衍生物；Ra1和Ra2独立地为氢或氘；RA为氢、氘、未取代的C1‑3烷基、未取代的C2‑4烯基、未取代的C2‑3炔基或氰基；R1A选自：氢、任选地取代的酰基、任选地取代的O‑连接的氨基酸、、和；R2A为氢、卤素、未取代的C1‑4烷基、未取代的C2‑4烯基、未取代的C2‑4炔基、‑CHF2、‑(CH2)1‑6卤素、‑(CH2)1‑6N3、‑(CH2)1‑6NH2或‑CN；R5A选自：氢、卤素、OH、任选地取代的C1‑6烷基、任选地取代的C2‑6烯基和任选地取代的C2‑6炔基；R6A、R7A和R8A独立地选自：不存在、氢、任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的C2‑24烯基、任选地取代的C2‑24炔基、任选地取代的C3‑6环烷基、任选地取代的C3‑6环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基(C1‑6烷基)、任选地取代的*–(CR15AR16A)p–O–C1‑24烷基、任选地取代的*–(CR17AR18A)q–O–C1‑24烯基、、、、、和；或R6A为且R7A不存在或为氢；或R6A和R7A一起形成选自以下的基团：任选地取代的和任选地取代的，其中连接至R6A和R7A的氧、磷和所述基团形成六元至十元环体系；R9A独立地选自：任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的C2‑24烯基、任选地取代的C2‑24炔基、任选地取代的C3‑6环烷基、任选地取代的C3‑6环烯基、NR30AR31A、任选地取代的N‑连接的氨基酸和任选地取代的N‑连接的氨基酸酯衍生物；R10A和R11A独立地为任选地取代的N‑连接的氨基酸或任选地取代的N‑连接的氨基酸酯衍生物；R12A和R13A独立地不存在或为氢；R14A为O‑、OH或甲基；各R15A、各R16A、各R17A和各R18A独立地为氢、任选地取代的C1‑24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5B和R6B独立地选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基和任选地取代的芳基；R21A和R4B独立地选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的‑O‑C1‑24烷基、任选地取代的‑O‑芳基、任选地取代的‑O‑杂芳基和任选地取代的‑O‑单环杂环基；R24A和R7B独立地选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的‑O‑C1‑24烷基、任选地取代的‑O‑芳基、任选地取代的‑O‑杂芳基、任选地取代的‑O‑单环杂环基和；R25A、R26A、R29A、R8B和R9B独立地选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基和任选地取代的芳基；R27A1和R27A2独立地选自：‑C≡N、任选地取代的C2‑8有机基羰基、任选地取代的C2‑8烷氧基羰基和任选地取代的C2‑8有机基氨基羰基；R28A选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的C2‑24烯基、任选地取代的C2‑24炔基、任选地取代的C3‑6环烷基和任选地取代的C3‑6环烯基；R30A和R31A独立地选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的C2‑24烯基、任选地取代的C2‑24炔基、任选地取代的C3‑6环烷基、任选地取代的C3‑6环烯基和任选地取代的芳基(C1‑4烷基)；RA和各RB独立地为任选地取代的C1‑24烷基；各RB1和各RB2独立地为氢和任选地取代的C1‑6烷基；m和w独立地为0或1；p和q独立地为1、2或3；r和s独立地为0、1、2或3；t和v独立地为1或2；u和y可独立地为3、4或5；且Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B和Z2B独立地为O或S；其中所述病毒感染由选自以下的病毒引起：冠状病毒科病毒、披膜病毒科病毒、肝炎病毒科病毒和布尼亚病毒科病毒。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于改善或治疗病毒感染的药物的用途，其中式(I)化合物具有以下结构：其中：B1A为任选地取代的杂环碱或具有受保护的氨基的任选地取代的杂环碱；--------不存在或为单键，条件是两个--------均不存在或两个--------均为单键；当--------均不存在时，则Z1不存在，O1为OR1A，R3A选自：氢、卤素、OH、-OC(=O)R\A和任选地取代的O-连接的氨基酸，R4A选自：氢、OH、卤素、N3、-OC(=O)R\B、任选地取代的O-连接的氨基酸和NR\B1R\B2，或R3A与R4A均为经由羰基连接以形成5元环的氧原子；当--------均为单键时，则Z1为，O1为O，R3A为O；R4A选自：氢、OH、卤素、N3、-OC(=O)R\B、任选地取代的O-连接的氨基酸和NR\B1R\B2；且R1B选自：O-、OH、-O-任选地取代的C1-6烷基、、、、、任选地取代的N-连接的氨基酸和任选地取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；Ra1和Ra2独立地为氢或氘；RA为氢、氘、未取代的C1-3烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-3炔基或氰基；R1A选自：氢、任选地取代的酰基、任选地取代的O-连接的氨基酸、、和；R2A为氢、卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、-CHF2、-(CH2)1-6卤素、-(CH2)1-6N3、-(CH2)1-6NH2或-CN；R5A选自：氢、卤素、OH、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基和任选地取代的C2-6炔基；R6A、R7A和R8A独立地选自：不存在、氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基(C1-6烷基)、任选地取代的*–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任选地取代的*–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、、、、、和；或R6A为且R7A不存在或为氢；或R6A和R7A一起形成选自以下的基团：任选地取代的和任选地取代的，其中连接至R6A和R7A的氧、磷和所述基团形成六元至十元环体系；R9A独立地选自：任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选地取代的N-连接的氨基酸和任选地取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R10A和R11A独立地为任选地取代的N-连接的氨基酸或任选地取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R12A和R13A独立地不存在或为氢；R14A为O-、OH或甲基；各R15A、各R16A、各R17A和各R18A独立地为氢、任选地取代的C1-24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5B和R6B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基和任选地取代的芳基；R21A和R4B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的-O-C1-24烷基、任选地取代的-O-芳基、任选地取代的-O-杂芳基和任选地取代的-O-单环杂环基；R24A和R7B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的-O-C1-24烷基、任选地取代的-O-芳基、任选地取代的-O-杂芳基、任选地取代的-O-单环杂环基和；R25A、R26A、R29A、R8B和R9B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基和任选地取代的芳基；R27A1和R27A2独立地选自：-C≡N、任选地取代的C2-8有机基羰基、任选地取代的C2-8烷氧基羰基和任选地取代的C2-8有机基氨基羰基；R28A选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基和任选地取代的C3-6环烯基；R30A和R31A独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基和任选地取代的芳基(C1-4烷基)；R\A和各R\B独立地为任选地取代的C1-24烷基；各R\B1和各R\B2独立地为氢和任选地取代的C1-6烷基；m和w独立地为0或1；p和q独立地为1、2或3；r和s独立地为0、1、2或3；t和v独立地为1或2；u和y可独立地为3、4或5；且Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B和Z2B独立地为O或S；其中所述病毒感染由选自以下的病毒引起：冠状病毒科病毒、披膜病毒科病毒、肝炎病毒科病毒和布尼亚病毒科病毒。2.权利要求1的用途，其中所述病毒为冠状病毒科病毒家族的成员。3.权利要求2的用途，其中所述冠状病毒科病毒选自：α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒。4.权利要求3的用途，其中所述冠状病毒科病毒为β冠状病毒。5.权利要求4的用途，其中所述β冠状病毒为MERS-CoV。6.权利要求4的用途，其中所述β冠状病毒为SARS-CoV。7.权利要求1的用途，其中所述病毒为披膜病毒科病毒家族的成员。8.权利要求7的用途，其中所述披膜病毒科病毒为α病毒。9.权利要求8的用途，其中所述α病毒为委内瑞拉马脑炎病毒。10.权利要求8的用途，其中所述α病毒为基孔肯亚病毒。11.权利要求8的用途，其中所述α病毒选自：巴马森林病毒、马雅罗病毒(MAYV)、O’nyong’nyong病毒、罗斯河病毒(RRV)、塞姆利基森林病毒、辛德毕斯病毒(SINV)、乌纳病毒、东方马脑炎病毒(EEE)和西方马脑脊髓炎病毒(WEE)。12.权利要求1的用途，其中所述病毒为肝炎病毒科病毒家族的成员。13.权利要求12的用途，其中所述肝炎病毒科病毒为戊型肝炎病毒。14.权利要求1的用途，其中所述病毒为布尼亚病毒科病毒家族的成员。15.权利要求14的用途，其中所述布尼亚病毒科病毒选自：布尼亚病毒、汉坦病毒、内罗病毒、白蛉热病毒和番茄斑萎病毒。16.权利要求15的用途，其中所述布尼亚病毒科病毒为白蛉热病毒。17.权利要求16的用途，其中所述白蛉热病毒为裂谷热病毒。18.权利要求16的用途，其中所述白蛉热病毒为血小板减少症综合征病毒。19.权利要求16的用途，其中所述内罗病毒为克里米亚-冈果出血热病毒。20.权利要求16的用途，其中所述汉坦病毒为伴随肾综合征的汉坦病毒出血热。21.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为氢。22.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为卤素。23.权利要求22的用途，其中所述卤素为氟。24.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为未取代的C1-4烷基。25.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为未取代的C2-4烯基。26.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为未取代的C2-4炔基。27.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-CHF2或-CF3。28.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6卤素。29.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6F。30.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6Cl。31.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6N3。32.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-CN。33.权利要求1-32中任一项的用途，其中R4A为氢。34.权利要求1-32中任一项的用途，其中R4A为OH。35.权利要求1-32中任一项的用途，其中R4A为卤素。36.权利要求35的用途，其中所述卤素为F。37.权利要求35的用途，其中所述卤素为Cl。38.权利要求1-32中任一项的用途，其中R4A为-OC(=O)R\B或任选地取代的O-连接的氨基酸。39.权利要求1-38中任一项的用途，其中R5A为氢。40.权利要求1-38中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：LM布拉特，L贝格尔曼，JA西蒙斯，DB史密斯，
申请(专利权)人：艾丽奥斯生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US