【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】施用工程化T细胞以治疗中枢神经系统中的癌症专利技术背景已经对抗肿瘤治疗研究了基于肿瘤特异性T细胞的免疫疗法，包括使用工程化T细胞和离体扩增或选择的T细胞的疗法。在一些情况下，用于此类疗法的T细胞在体内不能保持有活性达足够长的时间段。在一些情况下，T细胞的肿瘤特异性相对较低。在一些情况下，工程化T细胞不能充分接近肿瘤。因此，本领域需要具有更有效的抗肿瘤功能的肿瘤特异性癌症疗法。治疗中枢神经系统癌症可以特别具有挑战性。例如，高级恶性胶质瘤(MG)，包括间变性星形细胞瘤(anaplasticastrocytoma)(AA级III)和多形性胶质母细胞瘤(GBM级IV)的治疗仍然是重要的治疗挑战。目前可用的治疗选择具有有限的治愈潜力，并且在初始诊断后仅小于5％的患者存活超过五年。专利技术概述本文描述了通过向患者的脑脊液(“CSF”)施用包含T细胞(例如，CART细胞，肿瘤浸润性淋巴细胞(“TIL”)，TCR工程化T细胞或T细胞克隆)的组合物来治疗中枢神经系统中的恶性肿瘤的方法。T细胞包括已经通过例如导入表达期望受体的核酸分子，通过离体扩增分离的或遗传修饰的T细胞或通过离体选择从患者或供体获得的T细胞亚组或者通过这些技术中两种或更多种的组合操作的T细胞。对CNS的施用可以通过例如施用到脑室系统或脊柱的中央腔来完成。对CNS的施用在该术语在本文中使用时不同于瘤内施用(注射或输注到肿瘤本身中)和施用于通过切除肿瘤创建的腔两者。然而，本文描述的CNS施用方法可以与瘤内/或切除后腔内施用组合。本文所述的CNS施用允许在单次输注中输注相对大体积的包含T细胞的组合物，例如1ml-2...
【技术保护点】
1.治疗诊断为中枢神经系统恶性肿瘤的患者的方法，其包括向所述患者的脑脊液(CSF)中导入包含有效量的T细胞的组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.05 US 62/292,152;2016.03.16 US 62/309,3481.治疗诊断为中枢神经系统恶性肿瘤的患者的方法，其包括向所述患者的脑脊液(CSF)中导入包含有效量的T细胞的组合物。2.权利要求1的方法，其中所述T细胞是自体或同种异体T细胞。3.权利要求1的方法，其中所述T细胞已经通过以下一种或多种离体操作：扩增、分级或用重组核酸分子转染。4.权利要求3的方法，其中所述T细胞包含已经用重组核酸分子转染的细胞，所述重组核酸分子编码结合肿瘤细胞抗原的多肽。5.权利要求4的方法，其中多肽是嵌合抗原受体。6.权利要求1的方法，其中室内施用所述组合物。7.权利要求1的方法，其中将所述组合物施用于脊髓的中央管。8.权利要求6的方法，其中所述施用是对左脑室或右脑室。9.权利要求1的方法，其中所述组合物包含至少1x106个细胞。10.权利要求1的方法，其中将包含T细胞的组合物施用至少两次。11.权利要求10的方法，其中所述施用在施用的T细胞总数上不同。12.权利要求10的方法，其中所述施用在剂量上逐渐升高。13.权利要求10的方法，其中所述施用在剂量上逐渐降低。14.权利要求1的方法，其中所述T细胞包含表达嵌合抗原受体的CART细胞。15.权利要求1的方法，其中所述T细胞包含自体肿瘤浸润性淋巴细胞。16.权利要求1的方法，其中所述T细胞包含TCR工程化的T细胞。17.权利要求1的方法，其中所述恶性肿瘤是弥漫性浸润性肿瘤。18.权利要求1的方法，其中所述恶性肿瘤是原发性脑肿瘤。19.权利要求1的方法，其中一个或多个肿瘤灶在大小上减小至少25％。20.权利要求1的方法，其中所述恶性肿瘤源自选自以下的原发性癌症：乳腺癌、肺癌、头和颈癌、以及黑素瘤。21.权利要求1的方法，其中在肿瘤切除后进行所述方法。22.权利要求1的方法，其还包括瘤内施用包含T细胞的组合物。23.权利要求1的方法，其中所述恶性肿瘤是继发性脑肿瘤。24.权利要求1的方法，其还包括瘤内施用包含表达嵌合抗原受体的治疗性T细胞的组合物，所述嵌合抗原受体结合在胶质母细胞瘤细胞表面上表达的蛋白质。25.权利要求24的方法，其中所述患者先前已经经历肿瘤损伤的切除。26.权利要求4的方法，其中所述肿瘤抗原选自：IL13Rα2、HER2、PSCA、EGFR、EGFRvIII、EphA2、NY-ESO-1和CD19。27.权利要求1的方法，其中所述T细胞包含CD4+细胞和CD8+细胞两者。28.权利要求1的方法，其中所述T细胞已经经历离体扩增。29.权利要求1的方法，其中所述T细胞包含至少10％Tcm细胞。30.权利要求14的方法，其中所述CART细胞靶向IL13Rα2并且包含编码嵌合抗原受体的核酸分子，所述嵌合抗原受体包含：人IL-13或其具有1-10个氨基酸修饰的变体；选自以下的跨膜域：CD4跨膜域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体、CD8跨膜域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体、CD28跨膜域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体和CD3ζ跨膜域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体；至少一个共刺激域；以及CD3ζ信号传导域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体。31.权利要求30的方法，其中所述共刺激域选自下组：CD28共刺激域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体、4IBB共刺激域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体以及OX40共刺激域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体。32.权利要求30的方法，其中人IL-13的变体具有1-10个氨基酸修饰，其增加对IL13Rα2相对于对IL13Rα1的结合特异性。33.权利要求30的方法，其中所述人IL-13或其变体是IL-13变体，其包含具有1至5个氨基酸修饰的SEQIDNO:3的氨基酸序列，条件是SEQIDNO:3的位置11处的氨基酸与E不同。34.权利要求31的方法，其中所述嵌合抗原受体包含选自下组的两种不同的共刺激域：CD28共刺激域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体、4IBB共刺激域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体以及OX40共刺激域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体。35.权利要求31的方法，其中所述嵌合抗原受体包含选自下组的两种不同的共刺激域：CD28共刺激域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体、4IBB共刺激域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体和OX40共刺激域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体。36.权利要求30的方法，其中所述嵌合抗原受体包含：人IL-13或其具有1-2个氨基酸修饰的变体；选自以下的跨膜域：CD4跨膜域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体、CD8跨膜域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体、CD28跨膜域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体和CD3ζ跨膜域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体；共刺激域；以及CD3ζ信号传导域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体。37.权利要求30的方法，其中所述嵌合抗原受体包含位于所述IL-13或其变体与所述跨膜域之间的间隔物区。38.权利要求37的方法，其中所述间隔物区包含选自SEQIDNO:4、14-20、50和521的氨基酸序列。39.权利要求30的方法，其中所述嵌合抗原受体包含选自SEQIDNO:10和31-48的氨基酸序列。40.权利要求30的方法，其中所述嵌合抗原受体结合HER2，并且中枢记忆T细胞包含编码嵌合抗原受体的核酸分子，所述嵌合抗原受体包含：HER2靶向域；选自以下的跨膜域：CD4跨膜域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体、CD8跨膜域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体、CD28跨膜域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体和CD3s跨膜域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体；选自以下的共刺激域：CD28共刺激域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体和4-IBB共刺激域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体；以及CD3s信号传导域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体。41.权利要求40的方法，其中所述HER2靶向域是HER2scFv。42.权利要求41的方法，其中所述HER2scFv包含氨基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKGSTSGGGSGGGSGGGGSSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS或其具有1至5个氨基酸修饰的变体。43.权利要求40的方法，其中所述嵌合抗原受体包含：HER2靶向序列；选自以下的跨膜域：CD4跨膜域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体、CD8跨膜域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体、CD28跨膜域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体和CD3s跨膜域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体；选自以下的共刺激域：CD28共刺激域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体和4-IBB共刺激域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体；以及CD3s信号传导域或其具有1-2个氨基酸修饰的变体。44.权利要求40的方法，其中所述核酸分子表达包含选自SEQIDNO:26和27的氨基酸序列的多肽或其具有1-5个氨基酸修饰的变体。45.治疗诊断为中枢神经系统恶性肿瘤的患者的方法，其包括将包含有效量的T细胞的组合物输注入诊断为中枢神经系统恶性肿瘤的患者的解剖学区室中，所述解剖学区室含有脑脊液(CSF)。46.权利要求45的方法，其中所述解剖学区室包括脑室系统的一部分。47.权利要求45的方法，其中所述解剖学区室包括脊髓中央管的一部分。48.权利要求45的方法，其中所述中枢神经系统恶性肿瘤包括脑肿瘤。49.权利要求45的方法，其中所述中枢神经系统恶性肿瘤包括转移的肿瘤。50.权利要求45的方法，其中所述解剖学区室含有连续体积的至少约50mL的脑脊液。51.权利要求45的方法，其中所述解剖学区室含有连续体积的至少约100mL脑脊液。52.权利要求45的方法，其中所述解剖学区室含有连续体积的至少约150mL脑脊液。53.权利要求1或权利要求45的方法，其中所述恶性肿瘤源自选自下组的癌症：原发性CNS恶性肿瘤和源自位于别处的癌症的继发性恶性肿瘤，例如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，急性髓样白血病(AML)，肾上腺皮质癌，癌(Carcinoma)，AIDS相关癌症，肛门癌，阑尾癌，星形细胞瘤，非典型畸胎样/杆状瘤，中枢神经系统，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，脑干胶质瘤，脑肿瘤，乳腺癌，支气管肿瘤，伯基特淋巴瘤，类癌肿瘤，中枢神经系统癌，宫颈癌，脊索瘤，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性髓性白血病(CML)，慢性骨髓增生性疾病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，胚胎肿瘤，中枢神经系统，子宫内膜癌，室管膜母细胞瘤，室管膜瘤，食道癌，成感觉神经细胞瘤，尤因肉瘤肿瘤家族，颅外胚细胞瘤，性腺外胚细胞瘤，肝外胆管癌，眼癌，骨纤维组织细胞瘤，恶性和骨肉瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌肿瘤，胃肠道间质瘤(GIST)-见软组织肉瘤，胚细胞瘤，妊娠滋养细胞肿瘤，胶质瘤，毛细胞白血病，头和颈癌，心脏癌，肝细胞癌(肝)癌，组织细胞增多症，何杰金淋巴瘤，下咽癌，眼内黑素瘤，胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)，卡波西肉瘤，肾癌，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，喉癌，白血病，唇和口腔癌，肝癌(原发性)，小叶原位癌(LCIS)，肺癌，淋巴瘤，巨球蛋白血症，男性乳腺癌，骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤，髓母细胞瘤，髓上皮瘤，黑色瘤，Merkel细胞癌，间皮瘤，转移性鳞状颈癌伴涉及NUT基因的隐匿性原发性中线癌，口腔癌，多发性内分泌新生物综合征，多发性骨髓瘤/浆细胞新生物，蕈样肉芽肿病，骨髓增生异常综合征，脊髓发育不良/骨髓增生新生物，髓性白血病，慢性(CML)，髓样白血病，急性(AML)，骨髓瘤，多发性，骨髓增生病症，鼻腔和鼻旁窦癌症，鼻咽癌，成神经细胞瘤，非何杰金淋巴瘤，非小细胞...
【专利技术属性】
技术研发人员：B巴迪，CE布朗，SJ福曼，SJ普赖斯曼，
申请(专利权)人：希望之城公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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