The present invention discloses a preparation method of the intermediate formula (I) compound of retentroxed. The compound of formula (IV) is used as the starting material, coupled with haloacetate under the action of alkali, and then hydrolyzed to form the target product formula (I) compound. The preparation method has the advantages of cheap raw materials, mild conditions, easy control, high yield and less three wastes, which is conducive to industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种雷替曲塞中间体的制备方法。
技术介绍
雷替曲塞最初由英国Zeneca公司申请，于1996年3月率先在英国上市，用于晚期结直肠癌(MCRC)的治疗。目前，雷替曲塞治疗结肠直肠癌的适应症已在澳大利亚、阿根廷、巴西、加拿大、新加坡和欧盟成员国等20多个国家批准。在我国，随着社会经济发展、居民生活方式转变以及人口老龄化的加剧，结直肠癌发病率和死亡率呈现逐年上升趋势。雷替曲塞作为晚期结直肠癌的一线治疗药物，在中国的需求量极大。文献报道的雷替曲塞的合成方法，5-(甲氨基)噻吩-2-羧酸及其衍生物为其关键中间体。如J.Med.Chem.1991,34,1594-1605及专利US4992550报道了该药物的以下合成方法：该方法以5-(叔丁氧羰基甲氨基)噻吩-2-甲酸为关键中间体，该中间体的制备需要使用剧毒试剂碘甲烷，另外噻唑环2位引入羧基的步骤中需使用价格昂贵且危险的正丁基锂，反应条件苛刻，正丁基锂反应需在-78℃、无水条件下进行，工艺危险性高，不利于工业化生产。专利CN201110001785.0也...
【技术保护点】
1.一种雷替曲塞中间体式(Ⅰ)化合物的制备方法：
【技术特征摘要】
1.一种雷替曲塞中间体式(Ⅰ)化合物的制备方法：其特征在于，主要包括以下步骤：(1)式(Ⅳ)化合物与式(Ⅲ)化合物，在碱存在下，在有机溶剂中进行偶联及环合反应得到式(Ⅱ)化合物；(2)式(Ⅱ)化合物发生酯水解反应生成式(Ⅰ)化合物。其中，R为氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、乙酰基、笏甲氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或三甲基硅乙氧羰基；R1为-NR3R4，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基，所述的R3和R4分别独立地为烷基。X为卤素，选自氯、溴、碘；R2选自烷基或苄基；步骤(1)中所述碱选自二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶或吡啶中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为二异丙基乙胺。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为叔丁氧羰基，X为溴，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正丁基。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或多种。5.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈敬金，付杰，廉泽，蔡西武，孙元军，张志强，周化印，
申请(专利权)人：山东百诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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