一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法技术

一种2‑乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，属于化工合成技术领域。其合成方法如下：将三聚氯氰、N,N‑二甲基甲酰胺与2‑乙酰噻吩进行反应，得到3‑(二甲氨基)‑1‑(2‑噻吩基)‑2‑丙烯‑1‑酮；3‑(二甲氨基)‑1‑(2‑噻吩基)‑2‑丙烯‑1‑酮经氢化铝锂还原，得到盐酸度洛西汀中间体(R,S)‑N,N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩基)丙胺。本发明专利技术通过两步反应合成目标产物盐酸度洛西汀关键中间体，其原料廉价、工艺简单、操作简便、反应条件温和、反应周期短，避免了昂贵催化剂的使用，环境友好，且得到的产物收率和纯度高，适用于工业化生产。

Synthesis of the key intermediate of duloxetine hydrochloride prepared by 2- acetyl thiophene

A synthetic method for preparing the key intermediate of duloxetine hydrochloride from 2 acetylthiophene belongs to the technical field of chemical synthesis. The synthesis method is as follows: the reaction of melamine, N, N dimethylformamide with 2 820 acetthiophene yields 3 820 (dimethylamino) 8201 820 (2 820thiophyl) 8202 820propylene 8201 820ketone; 3 820 (dimethamino) 8201 820 (2 820thiophenoyl) 8202 8202 820propylen1 820ketone; ketone; 3 820 (didimethamino) 8201 820 (2 820thiophenoyl) 8202 8202 820proppropylen1 8201 820ketone 820ketone by hydrogenreduction of aluminum hydroxhydroxhydroxhydroxide lithione to aluminum hydrochlorichlorichlorichlorichloriTin intermediate (R, S) N, N, two, methyl 3, 3 hydroxymethyl 3 (2 thiophenyl) amine. The key intermediate of the target product duloxetine hydrochloride is synthesized by two-step reaction, which is cheap in raw material, simple in process, simple in operation, mild in reaction condition, short in reaction period, avoids the use of expensive catalyst, is environmentally friendly, and has high yield and purity, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法
本专利技术涉及医药化工中间体合成
，特别涉及一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法。
技术介绍
盐酸度洛西汀（Duloxetine）为第三代抗抑郁药物，5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)，由美国礼来公司开发研究，适用于重度抑郁的治疗。本产品具有化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其他神经系统亲和力低等特点，其化学名为：(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐，CAS号：136434-34-9，其分子结构式如下所示：。分子结构式如式（I）所示的化合物，其名称为N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，是制备盐酸度洛西汀的关键中间体，经过拆分后与1-氟萘发生烃基化反应，最后经氯甲酸酯脱N-甲基得到盐酸度洛西汀；。1994年，礼来公司在美国专利US5362886A中报道了2-乙酰噻吩与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛在异丙醇中进行Mannich反应、硼氢化钠还原得到化合物（I）的方法。虽然该中间体的合成方法已经非常成熟，产业化生产也很稳定，但是上述方法中所需的多聚甲醛和二甲胺盐酸盐的用量较大，且无法回收利用，环保压力较大：路线12012年，SHAO-RUICHEN等报道了2-乙酰噻吩与DMF-DMA、DMF反应、LiAlH4还原得到化合物（I）的方法，此路线中的DMF-DMA原料较贵、易挥发、不稳定（AsianJ.Chem.2012，24（4）,1680-1684.）。反应如路线2所示：路线2近年来，随着盐酸度洛西汀的市场需求量不断增加，医药工业市场亟需对生产工艺的进一步开发，需要一种绿色、高效、简便的合成方法。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，该方法具有成本低、操作简单、三废污染少，适用于工业化生产等特点。所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，所述盐酸度洛西汀中间体为(R,S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，其分子结构式如式（I）所示，其特征在于合成方法包括以下步骤：1）将三聚氯氰、N,N-二甲基甲酰胺与如式（II）的2-乙酰噻吩进行反应，得到如式（III）的3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮；2）步骤1）所得的3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮经氢化铝锂还原，得到式（I）所示的盐酸度洛西汀中间体(R,S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺；。所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，其特征在于具体步骤如下：1）将三聚氯氰、N,N-二甲基甲酰胺和有机溶剂A混合均匀，得到混合液；配制甲醇钠/甲醇溶液，向甲醇钠/甲醇溶液中加入混合液和2-乙酰噻吩，搅拌下升温反应，反应过程中用TLC跟踪，反应结束后，蒸除溶剂，产物用体积比为1:3的二氯甲烷/石油醚混合溶剂重结晶，抽滤干燥，得到3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮；2）将氢化铝锂溶于有机溶剂B中，加入3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮，搅拌下升温至回流反应，反应结束后，加入NaOH水溶液淬灭反应，过滤，滤液经二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得盐酸度洛西汀中间体。所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，其特征在于有机溶剂A为乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种，优选为1,4-二氧六环；所述有机溶剂A体积与三聚氯氰质量的比为0.5~15.0：1，优选为1.0~8.0：1，体积单位为mL，质量单位为g。所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，其特征在于步骤1）中的2-乙酰噻吩与N,N-二甲基甲酰胺的物质的量比为1:1~10，优选为1:2~8。所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，其特征在于步骤1）中的2-乙酰噻吩与三聚氯氰的物质的量比为1:0.1~3.0，优选1:0.4~2.0。所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，其特征在于反应温度为10~100℃，优选为20~80℃。所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，其特征在于甲醇钠/甲醇溶液的浓度为23~42%；2-乙酰噻吩与甲醇钠的物质的量比为1:0.5~8，优选为1:1.0~5.0。所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，其特征在于有机溶剂B为乙醚、四氢呋喃、乙醇、甲醇、氯仿中的至少一种，优选为四氢呋喃；有机溶剂B的体积与3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮的质量的比为5~25：1，优选为7~15：1，体积单位为mL，质量单位为g。所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，其特征在于3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮与氢化铝锂的物质的量比为1:1~10，优选为1:2~7.0。相对于现有技术，本专利技术取得的有益效果是：本专利技术通过两步反应合成目标产物盐酸度洛西汀关键中间体，其原料廉价、工艺简单、操作简便、反应条件温和、反应周期短，避免了昂贵催化剂的使用，环境友好，且得到的产物收率和纯度高，适用于工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例1：(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮的制备配制甲醇钠/甲醇溶液：将甲醇钠2.7g（50mmol）溶于10mL甲醇中，溶解均匀，得甲醇钠/甲醇溶液；在250mL三口瓶中加入三聚氯氰18.45g（100mmol）、1,4-二氧六环9.5mL、N,N-二甲基甲酰胺7.31g（100mmol）混合均匀，得混合液；将混合液及2-乙酰噻吩12.60g（100mmol），加入甲醇钠/甲醇溶液中，搅拌混合，控制反应液温度至20℃进行反应，TLC跟踪（石油醚：乙酸乙酯=2:1），反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，析出晶体，晶体在混合溶剂二氯甲烷：石油醚（V:V=1:3）中重结晶，抽滤干燥后得到淡黄色固体14.12g，即为3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮产品，计算其收率为78%。实施例2：3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮的制备：配制甲醇钠/甲醇溶液：将甲醇钠10.8g（200mmol）溶于33mL甲醇中，溶解均匀，得甲醇钠/甲醇溶液；在250mL三口瓶中加入三聚氯氰55.35g（300mmol）、1,4-二氧六环148mL、N,N-二甲基甲酰胺36.54g（500mmol）混合均匀，得混合液；将混合液及2-乙酰噻吩12.60g（100mmol），加入甲醇钠/甲醇溶液中，搅拌混合，控制反应液温度至40℃进行反应，TLC跟踪（石油醚：乙酸乙酯=2:1），反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，析出晶体，晶体在混合溶剂二氯甲烷：石油醚（V:V=1:3）中重结晶，抽滤干燥后得到淡黄色固体15.31g，即为3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮产品，计算其收率为84.6%。实施例3：3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，所述盐酸度洛西汀中间体为(R,S)‑N,N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩基)丙胺，其分子结构式如式（I）所示，其特征在于合成方法包括以下步骤：1）将三聚氯氰、N,N‑二甲基甲酰胺与如式（II）的2‑乙酰噻吩进行反应，得到如式（III）的3‑(二甲氨基)‑1‑(2‑噻吩基)‑2‑丙烯‑1‑酮；2）步骤1）所得的3‑(二甲氨基)‑1‑(2‑噻吩基)‑2‑丙烯‑1‑酮经氢化铝锂还原，得到式（I）所示的盐酸度洛西汀中间体(R,S)‑N,N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩基)丙胺；

【技术特征摘要】
1.一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，所述盐酸度洛西汀中间体为(R,S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，其分子结构式如式（I）所示，其特征在于合成方法包括以下步骤：1）将三聚氯氰、N,N-二甲基甲酰胺与如式（II）的2-乙酰噻吩进行反应，得到如式（III）的3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮；2）步骤1）所得的3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮经氢化铝锂还原，得到式（I）所示的盐酸度洛西汀中间体(R,S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺；。2.根据权利要求1所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，其特征在于具体步骤如下：1）将三聚氯氰、N,N-二甲基甲酰胺和有机溶剂A混合均匀，得到混合液；配制甲醇钠/甲醇溶液，向甲醇钠/甲醇溶液中加入混合液和2-乙酰噻吩，搅拌下升温反应，反应过程中用TLC跟踪，反应结束后，蒸除溶剂，产物用体积比为1:3的二氯甲烷/石油醚混合溶剂重结晶，抽滤干燥，得到3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮；2）将氢化铝锂溶于有机溶剂B中，加入3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮，搅拌下升温至回流反应，反应结束后，加入NaOH水溶液淬灭反应，过滤，滤液经二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得盐酸度洛西汀中间体。3.根据权利要求2所述的一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法，其特征在于有机溶剂A为乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种，优选为...

【专利技术属性】
技术研发人员：李坚军，方叶，蒋珺，孙坚，裴金凤，苏为科，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33