一种用于防治糖尿病视网膜病变的药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的化合物，其对于醛糖还原酶具有十分显著的抑制作用，甚至优于现有的醛糖还原酶抑制剂，因此对糖尿病综合症如糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变，特别是糖尿病视网膜病变具有很好的预防和治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
一种用于防治糖尿病视网膜病变的药物及其制备方法
本专利技术涉及药物领域，特别地，本专利技术涉及一种用于防治糖尿病并发症特别是糖尿病视网膜病变的药物及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌作用的缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病在发达国家已被列为继心血管疾病及肿瘤之后的第三大疾病。糖尿病本身的治疗可以通过控制患者体内血糖的水平得到很好的治疗。然而，在长期治疗糖尿病的过程中病人往往会发生一些所谓的长期并发症，即糖尿病并发症。糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)是糖尿病最常见和严重的微血管并发症，已成为西方国家的四大主要致盲疾病之一。DR的发生和发展是一个复杂、漫长的过程，随糖尿病病程延长，眼底病变的发病率逐渐升高，严重时会导致失明。主要治疗原则是严格血糖控制，纠正由于高血糖导致的代谢紊乱，适时行激光光凝治疗及玻璃体切除术。但是，这些治疗只能延长患者有效视力，对整个视网膜病变的病程并无重要影响。目前普遍认为糖尿病并发症的成因与多元醇代谢通路活性亢进使山梨醇的体内蓄积有关(Benzothiazolealdosereductaseinhibitors，NAshizawa，TAotsuka，DrugoftheFuture，1998，23(5)：521-529)。大量动物实验和临床研究已表明，醛糖还原酶抑制剂可以有效改善糖尿病患者多元醇代谢通路异常，从而达到预防和治疗糖尿病并发症的目的。因此，开发更多地具有醛糖还原酶抑制作用的新化合物十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的药物，其具有醛糖还原酶抑制作用，能够用于治疗各种糖尿病综合症，特别是糖尿病视网膜病变。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的药效。本专利技术的一方面涉及一种式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中：R1、R2、R3彼此独立，各自选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二(C1-6烷基)氨基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二(C1-6烷基)氨基中的C1-6烷基任选被一个或更多个R6取代；Y选自-(CRaRb)g-；L1选自-(CH2)m-；L2选自-(CH2)n-；R4选自氢或C1-6烷基；A1、A2彼此独立，各自选自N或CR5；各个R5彼此独立，各自选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Cy选自C3-10碳环，任选被一个或更多个R7取代；Ra、Rb彼此独立，各自选自氢或C1-6烷基，或者Ra、Rb与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；R6选自氢、卤素、C1-6烷氧基、羟基或氨基；R7选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、羧基、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基中的C1-6烷基任选被一个或更多个R6取代；g选自1，2，3，4或5；k选自0，1，2，3或4；m表示2或3；n表示1或2。在一个优选的实施方案中，所述R1、R2、R3选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基，更优选地，所述R1、R2、R3选自氢、硝基、氰基、甲基、二氯甲基、乙氧基或甲氧基甲基。在一个优选的实施方案中，所述Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-，更优选地，所述Y选自-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-。在一个优选的实施方案中，所述R4选自氢或C1-6烷基，更优选氢或甲基。在一个优选的实施方案中，所述R5选自氢或C1-6烷氧基，更优选氢或甲氧基。在一个优选的实施方案中，所述Cy选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、苯基或萘基，更优选地，所述Cy选自环丁基、环己基、环己烯基或苯基。在一个优选的实施方案中，所述R7选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-CONH2，更优选地，所述R7选自氢、氟、羟基、羧基、氨基、甲基、异丙基、三氟甲基或-CONH2。本专利技术优选以下化合物：另一方面，本专利技术还提供了一种含本专利技术所述的化合物的药物组合物，该药物组合物含有本专利技术所述的化合物，以及药学上可接受的载体、辅剂、赋形剂或其组合。另一方面，本专利技术还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防治糖尿病并发症。在一个优选的实施方案中，所述糖尿病并发症包括糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变，特别是糖尿病视网膜病变。定义除非其他方面表明，本专利技术的化合物所有的氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体都属于本专利技术的范围。术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体(顺/反)异构体，等等。本专利技术的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。本专利技术化合物的氮氧化物可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本专利技术化合物的氮氧化物。本专利技术还涉及所述化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”，是指本专利技术化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但是不局限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、酸式硫酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐和巴莫酸盐。如果本专利技术化合物是碱，需要的“药学上可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例如，用以下的无机酸处理该游离碱：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者用如下的有机酸：乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸。如果本专利技术化合物是酸，需要的“药学上可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例如，用如下的无机碱或者有机碱处理该游离酸：胺、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适宜的盐的示例性的示例包括但是不限于由氨基酸得到的有机盐，伯、仲、叔胺盐，以及环状胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的盐，以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到的无机盐。本专利技术的化合物的盐还包括用于制备或纯化式I所示的化合物的中间体或式I所示的化合物分离的对映本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中：R1、R2、R3彼此独立，各自选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二(C1-6烷基)氨基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二(C1-6烷基)氨基中的C1-6烷基任选被一个或更多个R6取代；Y选自-(CRaRb)g-；L1选自-(CH2)m-；L2选自-(CH2)n-；R4选自氢或C1-6烷基；A1、A2彼此独立，各自选自N或CR5；各个R5彼此独立，各自选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Cy选自C3-10碳环，任选被一个或更多个R7取代；Ra、Rb彼此独立，各自选自氢或C1-6烷基，或者Ra、Rb与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；R6选自氢、卤素、C1-6烷氧基、羟基或氨基；R7选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、羧基、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基中的C1-6烷基任选被一个或更多个R6取代；g选自1，2，3，4或5；k选自0，1，2，3或4；m表示2或3；n表示1或2。2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其特征在于，所述R1、R2、R3选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基，更优选地，所述R1、R2、R3选自氢、硝基、氰基、甲基、二氯甲基、乙氧基或甲氧基甲基。3.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其特征在于，所述Y选自-CH2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏伟，孟岩，周萍萍，
申请(专利权)人：佳木斯大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23