左卡尼汀联合L-精氨酸在制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了含有左卡尼汀和L-精氨酸的药物组合物，用于联合制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用，尤其是制备治疗糖尿病视网膜病变的视网膜神经损伤和Müller细胞损伤药物中的应用。本发明专利技术通过细胞和动物实验证明，与单独使用左卡尼汀相比，联合L-精氨酸可以更加有效地保护糖尿病视网膜病变神经损伤，尤其是糖尿病视网膜病变的视网膜神经损伤和Müller细胞损伤，达到了协同增效的技术效果。

【技术实现步骤摘要】
左卡尼汀联合L-精氨酸在制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用
本专利技术涉及左卡尼汀联合L-精氨酸在制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用。
技术介绍
随着人类生活水平的普遍提高及人均寿命的延长，目前国内外糖尿病的发病率较以往显著升高。糖尿病有许多并发症，其中糖尿病视网膜病变(retinalretinopathy，DR)是其在眼部的最常见、最严重的微血管并发症之一，是主要致盲性眼病之一，主要是由于视网膜微血管发生病变从而引起视网膜一系列的病理改变，其发病率及严重程度随着糖尿病病程的延长而增耐。有研究报道糖尿病病程如果长达5年，则DR发病率可达44.4％，如糖尿病病程达7年，则DR的发病率可高达56％。目前认为DR的基本病理学改变如下：①周细胞的选择性丢失；②基底膜的增厚；③微血管瘤的形成；④内皮细胞的增生；⑤新生血管的形成。其中周细胞的选择性丢失被视为其最早期的病理学改变。正常视网膜毛细血管中周细胞与内皮细胞的数量之比约为1∶1，而在糖尿病及其并发症患者中，两者比值约为1∶4，甚至更低。近年的研究表明，糖尿病视网膜病变的发生与氧化应激有关。氧化应激反应是指化学因素和环境因素引起体内自由基增加，导致抗氧化酶活力降低，DNA损伤，从而促进肿瘤生长、心血管疾病及细胞凋亡。在眼部，通过刺激细胞凋亡，破坏细胞膜的完整性，造成视网膜的不可逆损伤。高血糖使葡萄糖的有氧氧化增强，表现为在三羧酸循环过程产生的电子增多、线粒体的质子梯度增加，进而漏出的电子与O2结合生成O2-，即活性氧(ROS)产生增加，导致氧化应激反应。TakeshiNishikawa等研究表明：高血糖能增加线粒体ROS的产生，而这一过程又与糖尿病血管病变的发生有关。ROS宜攻击不饱利脂肪酸，而视网膜又是富含多不饱和脂肪酸的膜组织，并且相较于其他组织，对氧气的摄取能力利葡萄糖的氧化能力更强。所以糖尿病病变时，视网膜容易受到氧化应激的损伤。除此之外，高血糖能引起机体多条代谢通路反应改变，包括蛋白质非酶糖基化终产物(AGEs)形成、蛋白激酶C激活、多元醇代谢异常、氨基已糖途径激活，同时也促使各种炎症因子和细胞粘附因子的表达增多等。上述一系列病理生理改变导致视网膜血管壁周细胞死亡、基底膜增厚，使血管壁机能不全，破坏了血-视网膜屏障功能，进而导致渗透压增高，细胞水肿。神经胶质细胞(neuroglialcell)又称神经胶细胞、胶质细胞，是神经系统的组成单位之一。近年来研究表明，视网膜Müller细胞是视网膜中最主要的胶质细胞，也是一种特殊化的神经胶质细胞，具有维持视网膜正常结构、参与构成血-视网膜屏障、支持和营养神经元、调节神经递质循环等生理功能。其在视网膜病变的多种病理过程中起着非常重要的作用。由于糖尿病性视网膜病变的发病机制复杂，一直以来都缺乏有效的治疗手段。激光和手术治疗不能阻止DR的病情发展。随着对DR发病机制的深入研究，人们发现药物治疗可以阻断DR发病的多个途径。但目前常用的药物如抗血管内皮生长因子和糖皮质激素等等，在评价其治疗有效性及远期安全性等方面备有争议。因此，寻找安全有效的药物，用于DR的早期治疗，对降低致盲率尤为重要。左卡尼汀(L-carnitine，LC)又名左旋肉碱，是哺乳类动物体内能量代谢所必须的天然物质，主要于肝脏、肾脏、心脏等组织内由三甲赖氨酸转化成γ-丁酰甜菜碱，再由肝脏、肾及脑组织将其转化成卡尼汀而合成，参与体内脂类代谢，对机体细胞能量代谢产生及转运起重要作用，是心、脑、肾等组织器官代谢所需能量的主要来源之一。同时LC还具有促进蛋白质降解、抗氧化、保护细胞膜等功能。左卡尼汀目前已广泛应用于心肌病、肝脏疾病、透析病人、糖尿病、男性不育、神经肌肉疾病、肾脏疾病等疾病的治疗。正常情况下，LC可将长链脂肪酸通过位于线粒体外膜的卡尼汀脂酰转移酶-I及内膜的卡尼汀脂酰转移酶-II将其转运到线粒体中，然后在线粒体酶的作用可将脂酰辅酶A(CoA)在线粒体中进行β-氧化。缺血、缺氧时脂类代谢发生障碍，可导致长链脂酰卡尼汀在线粒体中堆积及脂酰-CoA的堆积，致使游离的卡尼汀被大量消耗减少，而堆积的脂酰-CoA可导致膜结构的改变、膜相崩解致细胞死亡。如体内有足量的游离卡尼汀，则可使堆积的脂酰-CoA进入线粒体中在线粒体酶的作用下进行β-氧化，从而纠正脂类代谢障碍所致的能量失衡，防上脂质过氧化。另外有研究表明，LC除了可以促进脂肪酸通过β-氧化进行氧化利用外，它还可作为一种氧自由基清除剂有效的清除体内的氧自由基，其在增强机体氧化应激、防止脂质过氧化等方面具有明显保护作用。陈杰(硕士论文《左卡尼汀对体外高糖培养鼠视网膜神经细胞的保护作用及机制探讨》)、尹晓琳(硕士论文《左卡尼汀对高糖条件下视网膜神经细胞的保护作用》)、于常红(左卡尼汀对糖尿病大鼠视网膜神经节细胞保护作用的实验研究，《中国药理学通报》，2013年第29卷第11期)都就左卡尼汀对视网膜神经细胞的保护作用进行了研究。这些研究表明，左卡尼汀对高糖造成的视网膜神经细胞氧化损伤的保护作用与其发挥抗氧化特性有关。作为一种抗氧化剂，左卡尼汀可减少氧自由基的生成、增强细胞的抗氧化能力，并可稳定线粒体膜电位、改善线粒体功能，从而抑制高糖状态下氧化应激所造成的细胞凋亡。另外，张莹(硕士论文《左卡尼汀对体外高糖培养鼠视网膜Müller细胞的保护作用及机制》)研究了左卡尼汀对视网膜Müller细胞的保护作用。研究表明，高糖对视网膜Müller细胞的损伤主要是由于ROS大量增加引起的氧化应激损伤，而LC对高糖损伤视网膜Müller细胞具有保护作用，可以抑制Müller细胞的凋亡，其机制可能与减少ROS生成，抑制线粒体膜通透性，维持线粒体膜电位有关。但鉴于糖尿病性视网膜病变的复杂发病机制，以及发病的多个途径，如何进一步找寻更加安全有效的药物是人们关注的重点。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术人通过理论并结合大量细胞、动物实验发现，左卡尼汀联合L-精氨酸可以协同保护糖尿病视网膜病变神经损伤，尤其是糖尿病视网膜病变的视网膜神经损伤和Müller细胞损伤。因此，本专利技术的目的是提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物中含有左卡尼汀和L-精氨酸，用于治疗糖尿病视网膜病变神经损伤。进一步地，所述左卡尼汀和所述L-精氨酸的摩尔比为1∶1～10。进一步地，所述组合物的剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、乳剂或混悬剂。本专利技术的另一目的是提供左卡尼汀联合L-精氨酸在制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤的药物中的应用，尤其是治疗糖尿病视网膜病变的视网膜神经损伤和Müller细胞损伤的药物中的应用。进一步地，上述应用中左卡尼汀和L-精氨酸的摩尔比为1∶1～10，更进一步优选为1∶3～8，最优选为1∶6。进一步地，上述应用中左卡尼汀和L-精氨酸可以以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等常规剂型进行给药。L-精氨酸(L-Arginine，L-Arg)是一种α氨基酸，其在多个过程中都扮演着重要的角色，例如细胞分裂、伤口复原、排出氨、免疫功能和分泌激素等。L-精氨酸和氨分子在一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)的催化下相互作用生成NO和L-胍氨酸。NO可激活鸟苷酸环化酶(cG本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，所述组合物中含有左卡尼汀和L‑精氨酸，用于治疗糖尿病视网膜病变神经损伤。

【技术特征摘要】
1.左卡尼汀联合L-精氨酸在制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤的药物中的应用；其中所述左卡尼汀和所述L-精氨酸的摩尔比为1∶1～10。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述左卡尼汀和所述L-精氨酸的摩尔比为1∶3～8。3.根据权利要求1所述的应用，其中所述左卡尼...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹玉，王云霄，赵振寰，王兰凤，耿清波，
申请(专利权)人：青岛大学医学院附属医院，
类型：发明
国别省市：山东;37