雷替曲塞乳剂组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种含雷替曲塞的稳定的水包油乳剂组合物，其包含：雷替曲塞、油性载体、水和表面活性剂；其中雷替曲塞是以有效剂量被均匀分散到所述的油性载体中，雷替曲塞和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径≤５００ｎｍ。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含雷替曲塞的稳定的水包油乳剂组合物，其包含雷替曲塞、油性载体、水和表面活性剂；其中所述雷替曲塞以有效剂量被分散到所述的油性载体中，雷替曲塞和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径≤500nm。
技术介绍
结直肠癌是胃肠道系统最为常见的恶性肿瘤，在西方居肿瘤死亡的第二位。近年来随着人们生活水平的不断提高，饮食结构的改变，高蛋白、高脂肪、低纤维素的饮食结构使结直肠癌发病率逐年增加。在我国1972至1989年间，男性和女性结直肠癌的发病率上升了79％。70年代以来，以每年4.2％的速度增长。我国肿瘤谱中结直肠癌仅次于胃癌、肝癌、肺癌、食道癌位居第五位。据统计，我国20世纪70年代结直肠癌的发病率仅为10/10万以下，20世纪90年代初则上升到23.4/10万。尽管根治性切除率可达80％，约有50％的患者肿瘤侵犯浆膜或有淋巴结转移，复发率很高。结直肠癌复发在肿瘤死亡原因中仅次于肺癌。结肠直肠癌发生的原因，目前仍然不十分清楚，不过多数认为可能与食物或遗传有关。在食物方面，肉类、蛋白质、脂肪的摄取量的提高，结直肠癌有明显增加的趋势，二十几岁就得到结直肠癌的病人也不少。遗传方面，有家族癌症征候群的人，得肠癌的机会比一般人高。虽然目前癌症的研究有相当程度的进展，不过如肿瘤基因及肿瘤抑制基因及许多癌化的原因仍不十分明了。结直肠癌的形是由许多因素及多种步骤演变导致的，不是由单一因素所造成的。大肠的任何部位都可能发生癌症，但以直肠得到癌症的机会最高约占43％，其它依次是乙状结肠25％、升结肠15％、降结肠5％、横结肠3％。结肠直肠癌95％为腺癌，1％为鳞状细胞癌。肠癌细胞可以藉由血液循环转移到身体的其它部位，如肝、肺、脑等部位，也可以藉由淋巴循环而转移至邻近的淋巴结或淋巴腺。早期结直肠癌以手术根除为主，早期癌手术后5年存活率可高达90％以上；晚期癌存活率不足10％。大约有50％的结直肠癌症人最终发展为晚期癌变。这种病人主要依靠化疗和支持治疗。根治术后的化疗及辅助化疗是结直肠癌综合治疗的一个重要组成部分。辅助化疗的机理在于用化疗控制减灭根治术后的残留病灶。术后机体荷瘤减轻，远处微小转移灶的增殖导致其对化疗的敏感性增高，同时化疗也有利于减少抗药克隆产生。过去40多年里，5-氟尿嘧啶(5-FU)是最常使用的治疗晚期结肠直肠癌的化疗药物。氟尿嘧啶单药治疗的有效率通常约为10％~15％，生存期约10个月。有些方法虽使总的肿瘤应答增加，但生存期无明显延长。雷替曲塞Raltitrexed为胸腺合成酶(TS)抑制剂，是一种喹唑啉叶酸盐类似物，细胞毒性抗癌药物。由英国泽内卡(Zeneca)公司研制，并于1996年在英国上市，英文商品名TomudexTM。该药为一种喹唑啉叶酸盐类似物，主要用于晚期结肠、直肠癌的治疗，已于1996年上市。该药与具有与氟尿嘧啶相似的抗肿瘤作用，而不良反应较轻。从国内外的大量临床应用和文献来看，该药治疗易于接受，方法简便，是治疗晚期结肠直肠癌较好的药物。现已有10多个国家将Raltitrexed作为晚期结直肠癌的一线用药。目前市售的有雷替曲塞粉针剂，尚未见有关乳剂的报道。由于雷替曲塞是一种既不溶于油也不溶于水的物质，用普通的乳剂制备的方法很难制成。本专利技术中采用了一种特殊的使雷替曲塞逐步结构化的方法，先使其均匀的分散在油性载体中，再制成了稳定的水包油乳剂，加速稳定性实验表明，该制剂非常稳定。由于乳剂为稳定的O/W体系，与皮肤细胞特有的亲和性，基本解决了雷替曲塞药物的刺激性，基于该类制剂特有的靶向作用，有望在临床上得到很好的应用。
技术实现思路
本专利技术的雷替曲塞乳剂，包含纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型。本专利技术乳剂由药物雷替曲塞、油性载体、水和表面活性剂组成，其中油性载体是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种；表面活性剂是指磷脂、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一种或几种；其中甘油三酯，包含大豆油、茶油、玉米油、红花油、月见草油、橄榄油、C5-C14的甘油三酯中的一种或几种；磷脂，包含动物磷脂如蛋黄卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羟化磷脂中的一种或几种；脂肪酸/醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯，其中脂肪酸的碳链为C5-C24，比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种；聚乙二醇及其衍生物系列，如聚乙二醇200、400、600、1000、1500、2000、4000、6000、solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种；甾醇及其衍生物，其中包含胆固醇、胆固醇油酸酯、胆固醇硬脂酸酯、胆固醇壬酸酯、胆固醇苯甲酸酯中的一种或几种。本专利技术的雷替曲塞是通过溶解在雷替曲塞共溶剂中而被惨入油中的，雷替曲塞和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径≤1um；在药剂学上称为钠米乳和亚钠米乳。其中共溶剂选自苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种。本专利技术的雷替曲塞亚纳米乳制剂，其制备方法如下a)将雷替曲塞溶于苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种共溶剂中，加入油相载体，于50～90℃高速搅拌制成油相，除去挥发性溶剂，其余组分溶于适量水中，于50～90℃高速搅拌制成水相，油水两相混合于50～90℃高速搅拌制成初乳剂，调节PH值4.0～6.0。b)取上述(a)中初乳剂，注射用水定容至处方量，转移至高压乳匀机中，反复乳化。至乳滴平均粒径≤1微米。C)取上述(b)的乳剂过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。本专利技术的雷替曲塞注射用纳米乳制剂，其制备方法如下a)将雷替曲塞用适量苯甲酸卞酯和DMSO溶解，加入适量吐温80、丙二醇、solutolHS15、聚氧乙烯蓖麻油、甘油三酯的一种或几种的组合物中，于20～60℃充分搅拌，再加入处方量的水，充分搅拌，调节PH值4.0～6.0。b)取上述(a)的微乳制剂用活性炭处理除去热原，再除菌过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。口服乳剂中还可以含芳香剂和防腐剂，其中芳香剂包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一种或几种，防腐剂包括尼泊金酯类、苯甲酸类中的一种或几种。具体实施例实施例一(亚纳米乳剂型)组方1雷替曲塞0.01％～1.0％、甾醇及其衍生物0.01％～1.0％、生育酚0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、2％-6％油酸乙酯、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100ml。称取雷替曲塞20-200mg溶于0-5ml苯甲酸卞酯和0-2mlDMSO中，加入生育酚0.1-1g、胆固醇0.1-1.0g，充分搅拌，加入2-6g油酸乙酯、15g精制植物油或中链油或两者的混合物和0.1-3g油酸，于50℃～80℃高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取蛋黄卵磷脂2.0g、甘油3g，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含雷替曲塞的稳定的水包油乳剂组合物，其包含：雷替曲塞、油性载体、水和表面活性剂；其中所述雷替曲塞以有效剂量被分散到所述的油性载体中，雷替曲塞和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径≤５００ｎｍ。

【技术特征摘要】
1.一种含雷替曲塞的稳定的水包油乳剂组合物，其包含雷替曲塞、油性载体、水和表面活性剂；其中所述雷替曲塞以有效剂量被分散到所述的油性载体中，雷替曲塞和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径≤500nm。2.根据权利要求1中的组合物，其中油性载体是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种；所述油性载体的用量以重量计为0.1％-30％。3.根据权利要求1中的组合物，其中表面活性剂是指磷脂、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一种或几种；所述表面活性剂的用量以重量计为0.1％-10％。4.根据权利要求1中的组合物，所述雷替曲塞的用量以重量计为0.01％-1.0％。5.根据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于进一步包含抗氧化剂α-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张文芳，
申请(专利权)人：张文芳，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]