含雷替曲塞的包合物及其粉针剂制造技术

本发明专利技术涉及含雷替曲塞的包合物，含雷替曲塞的粉针剂，所述制剂包括雷替曲塞，环糊精及药物辅料。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含雷替曲塞的包合物，含雷替曲塞的粉针剂，所述制剂包括雷替曲塞，环糊精及药物辅料。
技术介绍
雷替曲塞(Raltitrexed)，化学名N--N-甲基]-2-噻吩甲酰基-L-谷氨酸，英文化学名N--2-thenoyl]-L-glutamic Acid化学结构式如下 分子式C21H22N4O6S 分子量458.49雷替曲塞由英国Zeneca制药公司开发创制，1996年在英国首次上市，商品名为Tomudex。同年在法国上市。1997年在澳大利亚、西班牙、爱尔兰和卢森堡上市。1998年在加拿大和南非上市。雷替曲塞用于治疗晚期结肠直肠癌。其它欧洲国家已提出本品上市申请。此外，雷替曲塞用于治疗头颈部肿瘤、抗激素的前列腺癌、小儿和成人白血病、实体肿瘤及软组织瘤的I～II期研究正在进行。雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，它的抗肿瘤作用是通过对胸苷合酶的专一抑制而产生。虽然该药的II期和III期临床实验结果表明它与5-氟尿嘧啶的抗肿瘤疗效相似，但是能避免5-氟尿嘧啶产生的毒副反应及复杂的给药方法。使用雷替曲塞治疗者，粘膜炎和白细胞减少症的发生率明显低于5-氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸，而且雷替曲塞具有简便易行的给药方案，每3周一次短期静脉滴注，这将给患者带来便利，产生护理费用和医药费用的节余。体外研究表明，雷替曲塞主动运输进入细胞内很快被大量代谢成一系列聚合谷氨酸，这些代谢物比母药发挥更强的酶抑制作用，且不用继续给药即能潴留在细胞内延长作用时间。总之，雷替曲塞用于晚期结肠直肠癌治疗的疗效与以5-氟尿嘧啶为基础的治疗疗效相似，且具有较高的耐受性和简单的给药方案。因此，雷替曲塞代表了治疗晚期结肠直肠癌的新进展，提供了较以5-氟尿嘧啶为基础的治疗方案更为便利的选择，具有很大的市场竞争力。但雷替曲塞的物理化学性质不稳定，对光、湿、热均较敏感，几乎不溶于水，这给该药的临床使用带来极大的困难。目前临床上批准应用的剂型仅为粉针剂，即将雷替曲塞溶解于磷酸氢二钠溶液中，生成盐，另加入支撑剂甘露醇，经冰冻干燥即得2mg/支的冻干粉针。应用时，溶解后与输液合并静脉滴注给药。该剂型虽解决了溶解度问题，但稳定性问题未解决，产品必须在8℃以下条件放置保存，这给该药的临床推广应用带来一定困难。另外，该药在冻干粉针剂中为了解决溶解度问题，是以COO--离子形式用药的，不是分子形式直接作用于癌细胞的，很可能直接影响药效的发挥。因此，解决雷替曲塞的溶解度，提供雷替曲塞的新剂型开发及更好的临床应用是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术人经研究现发现将雷替曲塞与β-环糊精(β-CD)或其衍生物混合可使雷替曲塞在水中的溶解度提高约200倍(从0.059mg/mL提高到11.990mg/mL)，并进而与其它药用辅料配制成可适用的各种药用制剂形式。因此，本专利技术涉及雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物的包合物，其中雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1至1∶10，优选1∶1至1∶3。本专利技术涉及含雷替曲塞的制剂，其包括雷替曲塞，β-环糊精或其衍生物及药用辅料，其中雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1至1∶10，优选1∶1至1∶3。本专利技术还涉及含雷替曲塞的制剂的制备方法，其包括a)将β-环糊或其衍生物精制成其饱和溶液；b)将雷替曲塞加入a)中β-环糊精或其衍生物饱和溶液中，搅拌，放置至高温，冷冻干燥，得冻干产物；c)将药用辅料与b)中冻干产物混合。本专利技术制备包合物的方法包括混合研磨法、过饱和水溶液法、搅拌滴加法、超声波法；包合物干燥技术包括过滤法、冷冻干燥法和喷雾干燥法。雷替曲塞与β-环糊精投料比例的选择雷替曲塞与β-CD以不同投料比例制备的包合实验结果 注饱和溶解度为25℃，包合物中雷替曲塞在每mL水中溶解的mg数溶解率(％)＝(包合物中实测的雷替曲塞溶解量/雷替曲塞理论投料量)×100％本专利技术使用的β-环糊精为β-环糊精及其衍生物，β-环糊精衍生物包括但不限于羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、葡糖糖基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、酰化-β-环糊精或羟基-β-环糊精。包合工艺的重现性实验结果见下面表1 表1包合物制备工艺的重现性考察结果 包合物中的雷替曲塞在水中饱和溶解度为11.99ml/ml，而不包合的雷替曲塞几乎不溶于水，其饱和溶解度为0.059mg/mL，包合物提高了雷替曲塞的溶解度203倍。包合物的物相鉴定方法有X-射线衍射法、差热分析法、圆二色谱法、核磁共振谱法、荧光光度法等。本包合物经X-射线衍射法鉴定证明形成了雷替曲塞与β-环糊精的包合物。附图说明图1为样品A+B混合物(雷替曲塞+β-环糊精)，Bβ-环糊精，A雷替曲塞及AB包合物的X射线衍射图根据本专利技术，本专利技术含雷替曲塞制剂中的雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物优选是以它们的包合物形式存在的。根据本专利技术，本专利技术的制剂优选为粉针剂，其中粉针剂单位剂量中雷替曲塞含量为0.5-40mg，优选2-10mg。根据本专利技术，本专利技术中所用的药用辅料可是制药领域中使用的辅料，其包括但不限于甘露醇、乳糖、右旋糖苷、葡萄糖或氯化钠。具体实施例方式下面实施例用于进一步说明本专利技术，但其不意味着对本专利技术的任何限制。实施例1雷替曲塞的粉针剂 将0.75gβ-CD加入蒸馏水中，于80℃水浴搅拌加热，使β-CD完全溶解并生成饱和水溶液；精密称取0.20g雷替曲塞加入前述溶液中，80℃水浴搅拌加热2小时后，停止加热，继续搅拌并放置至室温；用0.22μm微乳滤膜除菌后，冰冻干燥32h，将冻干产物及甘露醇分别过80目筛，然后将0.95g过筛后的雷替曲塞冻干包合物与4.05g过筛后的甘露醇混合均匀。在无菌条件下分装于铅塑盖西林瓶中，即得。权利要求1.含雷替曲塞的包合物，其包括雷替曲塞和β环糊精或其衍生物，其中雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1-10。2.权利要求1的包合物，其中雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶3。3.权利要求2的包合物，其中β-环糊精衍生物选自羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、葡糖糖基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、酰化-β-环糊精或羟基-β-环糊精。4.含雷替曲塞包合物的制备方法，其包括a.将β环糊精或其衍生物加入水中，在加热搅拌下，使β-环糊精或其衍生物生成其饱和水溶液；b.将雷替曲塞加到a中β-环糊精成饱和溶液中加热并搅拌，然后放置至室温，将所得溶液冷冻干燥，得呈固体形式的雷替曲塞包合物。5.含雷替曲塞的粉针剂，其包括雷替曲塞，β-环糊精或其衍生物及药用辅料，其中雷替曲塞与环糊精的摩尔比为1∶1-10。6.权利要求6的粉针剂，其中雷替曲塞与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1-3。7.权利要求6的粉针剂，其中β-环糊精或其衍生物选自羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、葡糖糖基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、酰化-β-环糊精或羟基-β-环糊精。8.权利要求9的粉针剂，其中所述粉针剂的单位剂量含0.5-40mg雷替曲塞。9.权利要求本文档来自技高网...

【技术保护点】
含雷替曲塞的包合物，其包括雷替曲塞和β环糊精或其衍生物，其中雷替曲塞与β－环糊精或其衍生物的摩尔比为１∶１－１０。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：高永良，王东兴，武晓玉，恽榴红，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]