本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5和A环如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
Pyrimidine derivatives anaplastic lymphoma kinase inhibitors
The present invention belongs to the field of pharmaceutical technology and relates specifically to pyrimidine derivative anaplastic lymphoma kinase inhibitors or their stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts, esters or solvents, including R1, R2, R3, R4, R5 and A rings as defined in the specification. The invention also relates to the preparation methods of these compounds, pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing these compounds, and the compounds or their stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts, esters or solvents in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of cancer-related diseases mediated by anaplastic lymphoma kinases. Application.
【技术实现步骤摘要】
嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂本申请是申请日为2014年3月6日、申请号为201410079234.X、专利技术名称为“嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂”的申请的分案申请。
本专利技术属于医药
，具体涉及嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。ALK的小分子抑制剂可以影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，但已有大量临床证明一代ALK抑制剂Crizotinib，容易产生耐药性，因此，设计并筛选对Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK抑制剂，具有显著的临床意义。目前已知的ALK抑制剂包括crizotinib(辉瑞公司)、CH5424802(Roche)、LDK378(Novartis)、AZD-3463(AstraZeneca)。因此，通过化合物结构修饰寻找新的化合物结构，努力改善化合物的理化性质，提高成药性，如提高化合物的生物利用度，来寻找对ALK突变有活性的小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，专利技术了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物：其中，R1选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、磺酰基C1-6烷基或3～8元环烷基；R2和R3分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C2-8烯基、羧基C2-8烯基、羟基C2-8烯基、C2-8炔基、羧基C2-8炔基、羟基C2-8炔基、羧基C2-8炔基或3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～3个q1取代，或者R2和R3连同与之相连的苯环形成苯并3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～3个q1取代；R4选自氢或C1-6烷基；R5选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基；A环连同与之相连的苯环形成苯并3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～3个q1取代；q1选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或3～8元杂环基。2.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R1选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、磺酰基C1-4烷基或3～6元环烷基；R2和R3分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基氨基磺酰基、(C1-4烷基)2氨基磺酰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基磺酰基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、C2-6烯基、羧基C2-6烯基、羟基C2-6烯基、C2-6炔基、羧基C2-6炔基、羟基C2-6炔基、羧基C2-6炔基或3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～3个q1取代，或者R2和R3连同与之相连的苯环形成苯并3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～2个q1取代；R4选自氢或C1-4烷基；R5选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基或(C1-4烷基)2氨基；A环连同与之相连的苯环形成苯并3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～2个q1取代；q1选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3～6元杂环基。3.如技术方案2所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R1选自氢、羟基、氰基、卤素原子或C1-4烷基；R2选自氢或C1-4烷基；R3选自4～7元杂环基，所述的4～7元杂环基可任选被1～2个q1取代；A环连同与之相连的苯环形成苯并4～7元杂环基，所述的4～7元杂环基可任选被1～2个q1；q1选自C1-4烷基。4.如技术方案3所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R3选自5～6元杂环基；A环连同与之相连的苯环形成以下基团：5.如技术方案2所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R1选自氢、羟基、氰基、卤素原子或C1-4烷基；R2和R3连同与之相连的苯环形成苯并4～7元杂环基，所述的4～7元杂环基可任选被1～2个q1；R5选自氢或C1-4烷基；A环连同与之相连的苯环形成苯并4～7元杂环基，所述的4～7元杂环基可任选被1～2个q1；q1选自C1-4烷基。6.如技术方案5所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R1选自氢、羟基、氰基、卤素原子或C1-4烷基；R2和R3连同与之相连的苯环形成苯并5～6元杂环基；R5选自氢或C1-4烷基；A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元杂环基。7.如技术方案6所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R2和本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
【技术特征摘要】
1.通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R2选自氢或C1-4烷基；R3选自4～7元杂环基，所述的4～7元杂环基可任选被1～2个q1取代；R4选自氢或C1-4烷基；A环连同与之相连的苯环形成以下结构：q1选自C1-4烷基；X代表卤素原子。2.如权利要求1所述的化合物，分别具有如下(Ⅱ)-1、(Ⅲ)-1、(Ⅳ)-1、(Ⅴ)-1、(Ⅵ)-1、...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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