用于调节CFTR的化合物、组合物和方法技术

本公开涉及调节例如解决CFTR活性的细胞处理中的潜在缺陷的所公开化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节CFTR的化合物、组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求于2015年10月6日提交的美国临时申请序列号62/237,887、于2016年1月12日提交的美国临时申请序列号62/277,600以及于2016年4月7日提交的美国临时申请序列号62/319,433的权益和优先权，所述美国临时申请各自的内容通过引用的方式以其全文结合在此。
技术介绍
细胞一般利用通路的传感物和网状物来维持蛋白质合成、折叠、运输、聚集和降解之间的平衡(被称为蛋白质内环境稳定)(Sitia等人，Nature(《自然》)426：891-894，2003；Ron等人，NatRevMolCellBiol(《分子细胞生物学自然综述》)8：519-529，2007)。蛋白质内环境稳定或蛋白质内稳态的细胞维持是指控制组成蛋白质组的单独蛋白质的构造、结合相互作用、位置和浓度。体内蛋白质折叠通过折叠的多肽链与大分子细胞组分之间的相互作用来完成，所述大分子细胞组分包括使聚集最小化的多个类别的分子伴侣和折叠酶(Wiseman等人，Cell(《细胞》)131：809-821，2007)。给定的蛋白质是否在某个细胞类型中折叠取决于分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式I表示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.06 US 62/237,887;2016.01.12 US 62/277,600;1.一种由式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中：A是具有1个、2个或3个杂原子的8元至10元二环杂芳基，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中所述二环杂芳基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自RA1；X1选自由N和C(RX1)组成的群组；X2选自由N和C(RX2)组成的群组；X3选自由N和C(RX3)组成的群组；其中X1、X2或X3中仅一个可以是N；R1选自由氢、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)-C(O)OH、-P(O)(OH)2、C1-6烷基以及具有一个、两个、三个或四个杂原子的5元至6元单环杂芳基组成的群组，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中C1-6烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基、C(O)OH、-P(O)(OH)2和-C(O)OC1-6烷基组成的群组；并且其中所述杂芳基可以任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和C1-4烷基组成的群组；R2选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基组成的群组；其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和苯基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；R3选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-NRa-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或2)、-NRa-C3-6环烷基、-O-苯基、-S(O)w-苯基(其中w为0、1或2)、-NRa-苯基、C8-12苯并环烷氧基、-NRaRb、-OC(O)NRa-苯基、-NRa-C(O)-O-苯基、-NRa-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa-苯基、-NRa-C1-6烷基-苯基、以及具有一个或两个杂原子的4元至10元单环、桥联二环、或螺环杂环氧基、杂环基-NRa-或杂环基-S(O)w-部分(其中w为0、1或2)，每个杂原子独立地选自由O、N和S组成的群组；其中如果所述杂环氧基、杂环基-NRa-或杂环基-S(O)w-环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环氧基、杂环基-NRa-和杂环基-S(O)w可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rff；并且其中-O-苯基、-S(O)w-苯基、-NRa-苯基、-OC(O)NRa-苯基、-NRa-C(O)-O-苯基、-NRa-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa-苯基和-NRa-C1-6烷基-苯基的所述苯基部分可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；并且其中C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-NRa-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或2)和-NRa-C3-6环烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rgg；Rff每次出现时独立地选自由卤素、羟基、-NRaRb、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的群组；Rgg每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)组成的群组的一个、两个或三个取代基取代)、苯基、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基或8元至10元二环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元至10元单环杂环、桥联的二环杂环或螺环杂环；其中如果所述杂环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rhh；并且其中所述4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rii；Rhh每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)w-C1-3烷基、-S(O)w-NRaRb、-NRa-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元至7元杂环；其中C1-6烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；Rii每次出现时独立地选自由卤素、羟基、-NRaRb、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的群组；RA1每次出现时独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、-NRaRb、-O-C(O)-NRa-苯基、-NRa-C(O)-苯基、以及-NRa-C1-4烷基-苯基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和苯基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和-NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；RX1选自由氢、-C(O)OH和C1-6烷基组成的群组；其中C1-6烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；RX2选自由氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基-苯基组成的群组；其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；RX3选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基和苯基组成的群组；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自由羟基和卤素组成的群组的一个、两个或三个取代基取代；并且其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；Ra和Rb各自独立地选自由氢、C1-6烷基、苯基、-C(O)-苯基和-C(O)-C1-6烷基组成的群组；或者Ra和Rb与其所附接的氮结合在一起形成杂环；且Rp每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NRaRb、以及-NRaRb。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的群组：其中：X4每次出现时独立地选自由O、S和N(R4)组成的群组；X5选自由N和C(RX5)组成的群组；RA1每次出现时独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRa-C(O)-苯基、以及-O-C(O)-NRa-苯基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(O)NRaRb、-NRa-C(O)-苯基和-O-C(O)-NRa-苯基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；RA2选自由氢和C1-6烷基组成的群组；RA3和RA4各自独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和NRaRb组成的群组；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；R4选自由氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、杂环、C1-6烷基-S(O)2-和苯基-S(O)2-组成的群组；其中C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和杂环可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；并且RX5选自由氢、卤素和C1-6烷基组成的群组。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是-C(O)OH。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自由以下组成的群组：其中X独立地选自由O和S组成的群组；R″是氢或C1-4烷基；并且每个R66和R77独立地选自由氢、卤素、羟基和C1-4烷基组成的群组。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自由以下组成的群组：6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2选自由氢、C1-6烷基、C1-6环烷基和卤素组成的群组。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是甲基或乙基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3是C3-6环烷氧基；其中C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rgg的一个或两个取代基取代。9.根据权利要求8所述的化合物，其中Rgg选自由以下组成的群组：C1-6烷基、其中R11、R22、R33和R44每次出现时独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组。10.根据权利要求9所述的化合物，其中Rgg是11.根据权利要求1至7中任一项所述的混合物，其中R3是C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可以任选地被选自Rgg的一个、两个或三个取代基取代。12.根据权利要求11所述的化合物，其中Rgg选自由以下组成的群组：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选地被独立地选自由羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基组成的群组的一个或两个取代基取代)、苯基、其中R11、R22、R33和R44每次出现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被选自Rhh的一个或两个取代基取代。13.根据权利要求12所述的化合物，其中Rgg选自由以下组成的群组：14.根据权利要求12所述的化合物，其中Rhh选自由以下组成的群组：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NRaRb、-NRa-S(O)w-C1-3烷基、其中Ra是氢或甲基；并且其中C1-3烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可以任选地被一个、两个或三个氟原子取代。15.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3是单环杂环氧基、螺环杂环氧基或桥联二环杂环氧基。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组：其中R11、R22、R33和R44每次出现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组：18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X1是C(RX1)，X2是C(RX2)，并且X3是C(RX3)。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中A选自由以下组成的群组：20.根据权利要求19所述的化合物，其中A选自由以下组成的群组：21.根据权利要求1所述的化合物，由下式表示：其中X是O或S；RA1选自由氢和C1-6烷基组成的群组；R1选自由-C(O)OH和5元至6元单环杂芳基组成的群组，所述5元至6元单环杂芳基具有一个、两个、三个或四个杂原子，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中所述杂芳基可以任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和C1-4烷基组成的群组；R2选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基组成的群组；Y是O或S(O)w(其中w为0、1或2)；R25和R26各自独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；p为0或1；并且B是具有一个或两个杂原子的4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环，每个杂原子独立地选自由O、N和S组成的群组；其中如果所述杂环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自由羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代基组成的群组。22.根据权利要求21所述的化合物，其中X是O。23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中RA1是甲基。24.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中R1是-C(O)OH。25.根据权利要求21至24中任一项所述的化合物，其中p为1。26.根据权利要求21至25中任一项所述的化合物，由下式表示：27.根据权利要求21至26中任一项所述的化合物，其中Y是O。28.根据权利要求15至27中任一项所述的化合物，其中R2是C1-6烷基。29.一种由式II、III、IV或V表示的化合物：和其药学上可接受的盐，其中：X1选自由N和C(RX1)组成的群组；X2选自由N和C(RX2)组成的群组；X...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·穆诺茨，C·M·巴斯托斯，D·帕克斯，D·科宝，
申请(专利权)人：蛋白质平衡治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US