一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂的合成方法技术

本发明专利技术公开了公开了一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂合成方法。4‑氯‑6‑甲基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸乙酯1与4‑氨基‑3‑甲基‑N‑丙基苯甲酰胺2发生取代反应，得到6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸乙酯3。随后，6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸乙酯3在氢氧化钠的作用下水解，得到的6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸4与氨基环丙烷缩合得到N‑环丙基‑6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑酰胺。合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短。

A method for the synthesis of MAP kinase inhibitors for the treatment of malignant tumors

The invention discloses a method for synthesizing MAP kinase inhibitors for treating malignant tumors. The substitution reaction of 4 chloro 6 methylpyrrolido [2,1 820f] [1,2,4] triazine 8205 carboxylate ethester1 with 4 amino 8203 methmethmethyl 820N proppropyl benbenbenzamide 2 takes place and 6 methmethmethmethmethyl 8204 ((2 methmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmeth4 4 methmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmeth[2,1_f] [1,2,4] triazine_5_ethyl carboxylate 3. Subsequently, 6 methmethyl [[(2 methmethmethmethyl [[(2 methmethmethmethyl [[(propyl carcarbayl) phphenyl) amino] amino [[2,1 [[f] [1,2,4] triazin [[1,2,4] triazine [5] carbocarboxyethester3 was hydrolyhydrolyzed in the presence of sodium hydroxto yield 6 methmethmethmethmethmethmethmethmethyl [[(2 methmethmethmethmethmethmethmethmethyl carbayl] phenyl] phenyl] phenyl) amino] amino] pyrrolio [2,1 methmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethyl 4 4 methmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethyl 4 4 4 methmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethyl pyrrolidone [2,1] f] [1,2,4] triazine [5] carboxylic acid 4 and N_cyclopropyl_6_methyl_4((2_methyl 4(propylcarbamyl) phenyl) amino) pyrrolidone [2,1 f] [1,2,4] triazine_5 amide was synthesized by condensation of aminocyclopropane. The synthetic conditions and methods are simple, cheap and easy to purchase, and the production cycle is short.

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂的合成方法
本专利
属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺的合成方法。
技术介绍
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK或MAP激酶)是一种对氨基酸丝氨酸和苏氨酸(即丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶)特异的蛋白激酶。MAPK参与引导细胞对刺激引发的各种各样反应，如有丝分裂原，渗透压，热休克和促炎细胞因子。它们调节多种细胞功能，包括增殖，基因表达，分化，有丝分裂，细胞存活和凋亡。MAPKs属于CMGC(CDK/MAPK/GSK3/CLK)激酶组。MAPKs最亲近的是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)。大多数MAPKs具有许多共同的特征，例如依赖于两个磷酸化过程的活化和类似的底物识别位点。这些是“经典”MAP激酶。但是，MAPKs中也有一些特例，它们不具有双重磷酸化位点，仅形成双向途径，并且缺乏其他MAPKs用于底物结合所需的特征。这些通常被称为“非典型”MAPK。第一种被发现的丝裂原活化蛋白激酶是哺乳动物中的ERK1(MAPK3)。由于ERK1及其紧密相关ERK2(MAPK1)均参与生长因子信号传导，所以该家族被称为“有丝分裂原激活”。实际上，大多数MAPKs都涉及对潜在有害的非生物胁迫刺激的反应(高渗，氧化应激，DNA损伤，低渗透压，感染等)。因为植物不能从压力中“逃离”，所以陆生植物对每个有机体发现的MAPK基因数量最多。因此，哺乳动物ERK1/2激酶作为细胞增殖调节因子的作用不是通用的，而是具有高度专一的功能。由于ERK信号通路参与生理和病理细胞增殖，所以ERK1/2抑制剂自然会代表一类理想的抗肿瘤药物。事实上，许多原始致癌的“驱动”突变与ERK1/2信号传导有关，如组成型活性(突变体)受体酪氨酸激酶，Ras或Raf蛋白。虽然没有开发用于临床应用的MKK1/2或ERK1/2抑制剂，但针对各种类型的癌症的Raf激酶抑制剂(例如索拉非尼)有成功上市的抗肿瘤药物。化合物N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺能抑制MAP激酶的活性，具有治疗恶性肿瘤或自身免疫性疾病的潜在应用。为了能进一步展开对N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺后续的药学试验，本专利技术提供了一种能较大规模的制备N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺，并且其纯度能满足后续试验的要求。
技术实现思路
本专利技术采用如下的路线合成用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺，所述工艺的路线如下；6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的合成条件为：将4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1、4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2(1-3当量)和溶剂S1(1-20倍体积)混合，于0-50℃下搅拌12-20小时；向体系中加入溶剂S2(1-20倍体积)；搅拌2-5小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3。溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；优选的溶剂S1是二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈。溶剂S2选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷；优选的溶剂S2是水、甲苯或正庚烷。6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的合成条件为：将6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3、碱B1(1-5当量)和溶剂S3(1-20倍体积)混合，于60-120℃下搅拌8-10小时；降温至20-30℃，向体系中加入溶剂S4(1-20倍体积)，分液得到水相；向水相中加入浓盐酸(36％，1-5当量)，搅拌1-5小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4。碱B1选自选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或三乙胺；优选的碱B1是碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，最优选的碱B1是氢氧化钠。溶剂S3选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂；优选的溶剂S3是乙醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂。溶剂S4选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂；优选的溶剂S4是乙醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂。N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺的合成条件为：将6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4、氨基环丙烷(1-5当量)、碱B2(1-5当量)、活化剂H(1-3当量)和溶剂S5(1-20倍体积)混合，于30-80℃下搅拌1-5小时；向体系中加入水，搅拌1-3小时，过滤得到N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺。碱B2选自三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；优选的碱B2是三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。活化剂H选自草酰氯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、EDC或DCC；优选的活化剂H是草酰氯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。溶剂S5选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙酸乙酯；优选的溶剂S5是二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯；最优选的溶剂S5是二甲基甲酰胺。本专利技术的合成原理：4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1与4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2发生取代反应，得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3。随后，6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3在氢氧化钠的作用下水解，得到的6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4与氨基环丙烷缩合得到N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺；本专利技术所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短，可以较大规模的制备MAP激酶抑制剂N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下；

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下；2.如权利要求1所述合成方法，其特征在于6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的合成条件为：将4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1、4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2和溶剂S1混合，于0-50℃下搅拌12-20小时；向体系中加入溶剂S2，搅拌2-5小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3。其中溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，其用量与4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1的体积用量比为1-20：1；溶剂S2选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷，其用量与4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1的体积用量比为1-20：1；4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2用量与4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1的摩尔用量比为1-3：1。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于溶剂S1是二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈。4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于溶剂S2是水、甲苯或正庚烷。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的合成条件为：将6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3、碱B1和溶剂S3混合，于60-120℃下搅拌8-10小时；降温至20-30℃，向体系中加入溶剂S4，分液得到水相；向水相中加入浓盐酸，搅拌1-5小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4；其中碱B1选自选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或三乙胺，其用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的摩尔用量比为1-5：1；浓盐酸的用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的摩尔用量比为1-5：1；溶剂S3选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘凤娟，
申请(专利权)人：刘凤娟，
类型：发明
国别省市：安徽,34