特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种特拉匹韦的新晶型及其制备方法，本发明专利技术公开的特拉匹韦新晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在10.78、11.62、18.04、20.90、23.12、27.72、31.00、31.90、32.86、33.44、37.30、46.78和47.10度处显示有特征衍射峰，与现有技术完全不同。本发明专利技术还公开了特拉匹韦新晶型的制备方法，该制备方法简单易操作，收率及纯度高，反应条件温和，适合大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及特拉匹韦的新晶型及其制备方法。
技术介绍
丙型肝炎(丙肝)是由丙型肝炎病毒(HepatitisCVirus，HCV)引起的一种肝脏疾病。该病毒可造成急性或慢性肝炎，其严重程度从持续几周的轻微病症到终身严重疾病不等。急性丙肝病毒感染通常没有症状，且仅在十分罕见情况下才会导致危及生命的疾病，约有15％-45％的感染者不经任何治疗即可在感染6个月之内自行清除病毒。其余55％–85％的感染者会发生慢性丙肝病毒感染。在这些慢性丙肝病毒感染者中，20年内出现肝硬化的危险为15％–30％。全球预计有7100万人受到慢性丙肝感染。90年代中期，学界和产业界为开发丙肝病毒蛋白酶抑制剂付出了大量的努力。特拉匹韦(telaprevir)一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，用于之前接受干扰素治疗无效或未经治疗且患有其它肝病如肝硬化的丙肝成年患者。其中文化学名称为(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(吡嗪基羰基)甘氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基-(环丙基氨基)氧代乙酰基)丁基)八氢环戊并[c]吡咯-1-甲酰胺；英文化学名(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-cyclohexyl-N-(pyrazinylcarbonyl)glycyl-3-methyl-L-valyl-N-((1S)-1-((cyclopropylamino)oxoacetyl)butyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide。2011年5月，美国FDA已批准Vertex制药公司的特拉匹韦上市，商品名为Incivek，英文名称：telaprevir。2011年8月，Incivek在加拿大也获得批准。2011年9月21日，欧盟批准Janssen制药的丙肝治疗新药特拉匹韦上市，商品名为Incivo。通过结合病毒并防止其增殖来起作用，特拉匹韦和聚乙二醇化的干扰素(PR)以及利巴韦林(RBV)联合使用，治疗基因1型慢性丙肝。很多化合物可以以不同的晶型或多晶型物的形式存在，它们具有不同的物理、化学和光谱特性。例如，化合物的某些多晶型物相比于其他多晶型物可能更易溶于特定溶剂、可能更加容易流动，或者可能更易被压缩。参见，例如，P.Di.Martinoetal，JThermalAnal,1997,48:447-458。对于药物而言，某些固体形式相比于其他形式有更高的生物利用度，而其他形式在某些制备、存储和生物条件下可能更加稳定。从管理的角度考虑，这点很重要，因为只有当药物满足严格的纯度和特征标准时它们才能被诸如美国食品药品局(U.S.FoodandDrugAdministration)等机构批准。实际上，化合物的一种具有一定稳定性和物理化学(包括光谱)性质的多晶型物得到管理机构的批准通常并不意味着这种化合物的其他多晶型物也会得到批准。在制药领域公知一种化合物的多晶型物会影响诸如该化合物的溶解度、稳定性、流动性、分级性(fractability)和压缩性，以及含有该化合物的药物产品的安全性和有效性。参见，例如，Knapman,K.ModernDrugDiscoveries,2000,p53。因此，发现药物的新多晶型物可以提供很多好处。同为CN102382170A公开了用来治疗和预防许多疾病和病症，包括但不限于丙型肝炎的特拉匹韦。此外，可利用用于合成特拉匹韦或一些盐的不同方法。例如，W02007/022459A2和Turner等人(ChemicalCommunications2010,46,7918)公开了用于制备特拉匹韦的方法。还可以如W02009/032198Al中引述的参考文献中所述制备特拉匹韦。Kwong等人(2011)描述了特拉匹韦的晶型A。然而，该晶型存在在水中约0.0045mg/mL的水溶性差的问题。W02009/032198Al、W02007098270A2和W02008/106151A2描述了特拉匹韦的共晶和例如2,5-二羟基苯甲酸的共晶形成剂及其从例如石腊和二氯甲烷混合物的制备方法。所述共晶应具有改进的溶出度和较高的水溶性。然而，存在与共晶形成剂相关的安全性问题。US2012/0083441A1公开了通过喷雾干燥制备特拉匹韦和聚合物例如HPMC(轻丙基甲基纤维素)或HPMCAS(酷酸唬珀酸轻丙基甲基纤维素)聚合物和表面活性剂的固体分散体。商业化规模的喷雾干燥是高成本投资，且尤其是在使用上述专利申请中公开的溶剂或溶剂混合物时。鉴于上述缺陷，所以需要制备特拉匹韦的新型多晶型物，可进一步开发成治疗这些疾病的制剂，并产生大量的制剂、制备和治疗益处。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术包括特拉匹韦的多晶型物。在某些方面，本专利技术提供了在此定义为新晶型的所述化合物的多晶型物。本专利技术还包括这些形式的混合物。在进一步的实施方案中，本专利技术提供了制备、分离和定性该多晶型物的方法。附图说明图1提供了特拉匹韦新晶型的的典型X射线粉末衍射(XRPD)图；图2提供了特拉匹韦新晶型的的典型热重量分析(TGA)曲线；图3提供了特拉匹韦新晶型的的典型差示扫描量热法(DSC)曲线。专利技术详述定义除非另有说明，术语“多晶型物”和“多晶型形式”在文中是指化合物或复合物的固体晶体形式。同种化合物的不同多晶型物可具有不同的物理、化学和/或光谱特性。不同的物理特性包括但不限于稳定性(例如对热或光的稳定性)。压缩性和密度(对于制剂和产品的制备是重要的)以及溶出速率(可影响生物利用度)。稳定性的差异可由化学反应性(例如差异氧化，从而含有一种多晶型物的剂型就比含有另一种多晶型物的剂型更迅速地褪色)或机械特征(例如，片剂在存储是崩解，从动力学上有利的多晶型物转变成热力学上更加稳定的多晶型物)或这两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更易崩解)的变化而导致。多晶型物的不同物理特性可影响它们的加工。例如，相比于其他多晶型物，由于其颗粒的性状或粒度分布，一种多晶型物相比于另一种可能更易于形成溶剂，或者可能更难于过滤或洗去杂质。可通过许多本领域已知的方法获得化合物的多晶型物。这种方法包括但不限于：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、慢速冷却、汽相扩散、升华和打浆。可用熟知的技术检测、鉴定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于：差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA)、X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射、振动光谱、溶液量热、固体核磁共振(ssNMR)、红外(IR)光谱、拉曼光谱、扫描电镜(SEM)、电子晶体、以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面区域分析、溶解度和溶出速率。本专利技术涉及特拉匹韦的多晶型物，其具有以下结构：该化合物可按照CN102382170A专利描述的方法制备。特拉匹韦的多晶型物可通过本领域已知的技术获得，所述技术包括溶剂重结晶、去溶剂化、汽相扩散、快速蒸发、慢速蒸发、快速冷却和慢速冷却。多晶型物可通过在升高的温度下将一定重量的特拉匹韦溶于各种溶剂来制备。然后过滤该化合物的溶液并在开口瓶中(快速热蒸发)或在用有孔的铝箔覆盖的瓶子中(慢速热蒸发)蒸发。多晶型物也可以从浆液获得。可用各种方法从溶液或浆液中结晶多晶型物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.特拉匹韦一种新晶型，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在10.78、11.62、18.04、20.90、23.12、27.72、31.00、31.90、32.86、33.44、37.30、46.78和47.10处显示有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.特拉匹韦一种新晶型，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在10.78、11.62、18.04、20.90、23.12、27.72、31.00、31.90、32.86、33.44、37.30、46.78和47.10处显示有特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的一种特拉匹韦的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。3.如权利要求1或2所述的一种特拉匹韦新晶型的制备方法，其特征在于包括如下步骤：步骤(1)取特拉匹韦，加入溶剂，加热至70℃，搅拌均匀；步骤(2)将步骤(1)所得溶液调节温度至40-60℃，滴加水；步骤(3)保温搅拌至析晶完全，抽滤，水洗，干燥，得特拉匹韦。4.如权利要求3所述的一种特拉匹韦新晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂选自水、甲醇、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘凤娟，
申请(专利权)人：刘凤娟，
类型：发明
国别省市：安徽,34