一种苯并二氮杂*衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了3‑[(4s)‑8‑溴‑1‑甲基‑6‑(2‑吡啶基)‑4H‑咪唑[1,2‑a][1,4]苯并二氮杂

Hydrobromate of benzo two aza derivative and preparation method and use thereof

The present invention provides 3[(4s)8_bromo_1 methyl 6(2 pyridyl)4H imidazole [1,2 a] [1,4] benzodiazepines.

【技术实现步骤摘要】
一种苯并二氮杂*衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途，属医药化学领域。
技术介绍
瑞马唑仑，其结构如式(I)所示，化学名为3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯。目前已知该化合物是短效中枢神经系统(CNS，CentralNervousSystem)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。目前多用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。在专利申请CN101501019中报道，该化合物的游离碱稳定性较差，只适合于低温5℃保存，在40℃/75％相对湿度(开放)的条件下，样品潮解、变色，含量显著降低。由于该化合物游离碱存在的稳定性问题，多国研发人员对该化合物的盐类进行了研究，如专利申请CN101501019B、WO2008/007081A1分别报道了式(I)化合物的苯磺酸盐、乙磺酸盐，并显示上述盐类有良好的热稳定性、低的吸湿性和高的水溶性，并且，CN104968348A中明确认为，上述苯磺酸盐、乙磺酸盐是式(I)化合物的最优选的盐类。紧随其后，CN103221414B提出了一种式(I)化合物的托西酸盐，并表示该托西酸盐毒性低于苯磺酸盐，并且某些晶型的热稳定性、水溶性等更为良好。将现有技术信息进行整理，可以得出如下相关内容(表1)：表1由上表内容可以看出，不管是瑞马唑仑游离碱，还是瑞马唑仑的已知盐类衍生物，水溶性均不高于11mg/ml，仅仅处于微溶的范围，这会增加其在临床使用的安全风险，在临床使用复溶时需要长时间震荡溶解，还有可能残留不溶性原料，导致药物剂量不准确，以及潜在的安全性风险，另外，在用于全麻这种药物需求量较大的适应症上，会加大稀释剂的用量，造成临床使用的极度不便。故瑞马唑仑已知盐类衍生物溶解性是较大的劣势，亟待进一步改善。
技术实现思路
针对现有瑞马唑仑游离碱及其相关盐类存在的水溶性问题，本专利技术的目的是希望能够将瑞马唑仑的溶解性提高至易溶于水(30-100mg/ml)的程度。为了达到上述水溶性目标，专利技术人曾从多个方面入手进行了研究，例如现有盐类的晶型、制剂辅料、新的成盐类型等方面，希望能够找到提高水溶性，同时保证较好的成药性的可行手段。然而，对现有盐类晶型、制剂辅料的筛选研究最终以失败告终，并未找到更加合适的方法。而对多种盐类进行的研究中，前期试验过程中总共对20多种酸盐进行了筛选，发现有8种盐型，其中，硫酸盐、2-萘磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、1，5-萘二磺酸盐等7种盐呈晶态形式，乙二磺酸盐呈现无定型。对上述盐类作出进一步的研究，结果如下表：表2其中，硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐存在多晶型现象。硫酸盐吸湿性高或结晶度较低，不易成药，1，5-萘二磺酸和2-萘磺酸的溶解度较低，而甲磺酸的结晶度较低，不易成药。从上表可以看出，盐酸盐和氢溴酸盐的溶解度及其他方面的性质都较为理想，美国FDA橙皮书收录【ProgressinPharmaceuticalSciences，2012，Vol.36，No.4151】的2006年前上市的1356个化学结构明确的有机药物中，与酸成盐的药物523个(占38.6％)，其中，使用频率最高的与有机碱成盐的酸为盐酸(占53.4％)。由此可见，目前上市的诸多酸盐类药品中，盐酸盐是优势选择。不过，在对盐酸盐的稳定性进行分析研究时，其结果却为专利技术人指出了使用比例最广的盐酸盐对于该化合物稳定性太差：表3由表3可见，盐酸盐虽然水溶性良好，但是稳定性极差，因此放弃盐酸盐。本专利技术在对上述多种盐类进行长期的研究过程中意外地发现，式(I)化合物的氢溴酸盐溶解度极佳(＞100mg/ml)，显著优于该化合物当前各市售或研发的其他盐类产品，尤其适合注射剂的制备，并且各种晶型形式下的稳定性也相对较好(见表3)。基于上述原因，本专利技术实际提供了如式I所示化合物的氢溴酸盐：其中，式(I)化合物与氢溴酸的化学配比为1∶1。本专利技术在研究中还发现，式(I)化合物氢溴酸盐存在多种晶型，专利技术人截至当前已经发现了4种晶型，分别命名为I、II、III和α晶型。专利技术人对不同的晶型进行了理化性质的研究比对，最终发现α晶型的稳定性最为优异，且依然保持了良好的水溶性，基于上述如此良好的溶解性，可以将该晶型制备成对主药溶解性有较高要求的制剂(如注射剂)，同时，鉴于其良好的稳定性，注射剂中也可以无需限定于注射用粉剂(粉针)，也可以制备液体注射剂(水针)。目前研究发现，式(I)化合物的光照降解杂质结构：其他条件降解杂质主要是：该杂质活性为式(I)化合物的1/300。若上述化合物或其盐类衍生物稳定性较差，容易发生降解，轻则导致药效活性降低，重则可能对人体产生一定毒副作用。稳定性是否良好，也是选择化合物晶型的关键因素。因此，本专利技术优选式(I)化合物氢溴酸盐以α晶型形式存在。将α晶型与其他三种晶型的X-射线粉末衍射图谱(Cu-ka辐射)进行比较可以发现，α晶型同时在约13.7±0.2、16.0±0.2、19.2±0.2度2θ处有明显的特征峰，α晶型的差示扫描量热分析中，在170℃±2℃有熔融吸热峰。因此，本专利技术中使用上述粉末衍射特征峰和DSC熔融峰对α晶型的结构进行限定，在此限定基础上，可以将α晶型与其他三种晶型明确区分。当然，除了上述三个明显的区别特征峰外，α晶型的X-射线粉末衍射图谱中还包括位于约8.2±0.2、10.3±0.2、12.6±0.2、15.1±0.2、20.7±0.2、22.8±0.2、23.2±0.2、25.5±0.2、26.2±0.2、27.7±0.2、28.4±0.2、30.7±0.2度2θ处的特征峰。本专利技术具体实施方式中制备的α晶型的X-射线粉末衍射图谱如图3或4所示，DSC谱图如图5所示。另据EMEA文件【20080124EMEA关于要求进行基因毒性杂质评估的函件】指出苯磺酸与甲苯磺酸等低级磺酸类存在一个潜在风险，即若在工艺过程中使用醇类，可能导致基因毒性杂质苯磺酸酯或甲苯磺酸酯的产生，同理，使用醇类清洁的反应罐或储存罐也可能提高该风险。因此，除了上述水溶性和稳定性的优势以外，氢溴酸为低毒性，溴离子是人体16种微量元素之一，在安全性方面可能也存在很大优势。本专利技术还提供了上述氢溴酸盐α晶型的制备方法，它包括如下操作步骤：(1)取式I所示化合物，与氢溴酸反应，将其在异丙醇和水组成的溶剂系统中制备成晶型III，优选地在异丙醇中与氢溴酸水溶液反应，析出晶型III，或将氢溴酸盐在异丙醇溶剂中结晶获得晶型III；(2)取晶体III，在一定温度下暴露于具有高相对湿度的气体中，直至晶体III转晶至α晶型。其中，步骤(2)中，所述温度在50-60℃。其中，步骤(2)中，所述高相对湿度是指相对湿度在65％以上。进一步地，所述高相对湿度是指相对湿度在75％以上。本专利技术一个具体实施方式中，所述气体为空气。上述转晶方法亦可称为气相介导转晶，不同于溶剂介导转晶，气相介导转晶的介质是气体。转晶时间可以为数小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式I所示化合物的氢溴酸盐：

【技术特征摘要】
1.如式I所示化合物的氢溴酸盐：式(I)化合物与氢溴酸的化学配比为1:1。2.根据权利要求1所述的氢溴酸盐，其特征在于：所述氢溴酸盐以α晶型形式存在，使用Cu-ka辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于约13.7±0.2、16.0±0.2、19.2±0.2度2θ处的特征峰；优选地，所述氢溴酸盐的α晶型的X-射线粉末衍射图谱中还包括位于约8.2±0.2、10.3±0.2、12.6±0.2、15.1±0.2、20.7±0.2、22.8±0.2、23.2±0.2、25.5±0.2、26.2±0.2、27.7±0.2、28.4±0.2、30.7±0.2度2θ处的特征峰。3.根据权利要求2所述的氢溴酸盐，其特征在于：所述α晶型的差示扫描量热分析中，在170℃±2℃有熔融吸热峰。4.权利要求2或3所述氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：(1)取式I所示化合物，与氢溴酸反应，将其在异丙醇和水组成的溶剂系统中，制备成氢溴酸盐的晶型III；；(2)取晶型III，在一定温度下暴露于具有高相对湿度的气体中，直至晶体III转晶至α晶型；进一步地，步骤(1)的具体操作为：在异丙醇中与氢溴酸水溶液反应，析出晶型III；或将氢溴酸盐在异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，卓国清，商国宁，梁臻，储婷，陈翠翠，罗鸣，李英富，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51