含氨甲基的哌嗪酮类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含氨甲基的哌嗪酮类化合物及其制备方法和应用。该类化合物具有如通式(I)所示的结构。本发明专利技术还提供该化合物的制备方法及应用。本发明专利技术的化合物具有一定的抑制AKT1激酶的活性和对PC‑3肿瘤细胞的生长抑制活性，用于制备抗肿瘤药物。

Ammonia methyl piperazine compounds and their preparation methods and Applications

The invention discloses a piperazine compound containing ammonia methyl and a preparation method and application thereof. The compounds have the structure shown in general formula (I). The invention also provides a preparation method and application of the compound. The compound of the invention has certain activity of inhibiting AKT1 kinase and inhibiting growth of PC_3 tumor cells, and is used for preparing antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
含氨甲基的哌嗪酮类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一种含氨甲基的哌嗪酮类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又被称为PKB，由约480个氨基酸组成，其分子量大约为60kDa。AKT存在三种高度同源的亚型，分别是AKT1(PKBα)、AKT2(PKBβ)和AKT3(PKBγ)，这三种亚型由位于14q32、19q13与1q44不同染色体上的不同基因所表达。(参见：Cheng,G.Z.；Park,S.；Shu,S.；He,L.；Kong,W.；Zhang,W.；Yuan,Z.；Wang,L.H.；Cheng,J.Q.AdvancesofAKTpathwayinhumanoncogenesisandasatargetforanti-cancerdrugdiscovery.CurrCancerDrugTargets2008,8,2-6.)AKT三种亚型在总体氨基酸序列上同源性超过80％，它们具有相似的结构：(1)一个氨基末端PH(pleckstrinhomology，普列克底物蛋白同源)域；(2)一个高度保守的中心激酶催化域；(3)一个羧基末端调节域。AKT的三种亚型，在氨基末端PH域、中心激酶催化域、羧基末端调节域的同源性分别为78-85％、87-91％、69-77％。(参见：Kumar,C.C.；Madison,V.AKTcrystalstructureandAKT-specificinhibitors.Oncogene2005,24,7493-7501.)PI3K/AKT/mTOR信号通路是肿瘤细胞突变最为频繁的信号通路之一，在细胞信号传导以及促进细胞增殖、生存、分化和凋亡等过程中发挥着重要作用。该通路分子的突变和异常活化与肿瘤的发生、发展以及肿瘤治疗的耐药性密切相关。(参见：De,L.A.；Maiello,M.R.；D'Alessio,A.；Pergameno,M.；Normanno,N.TheRAS/RAF/MEK/ERKandthePI3K/AKTsignallingpathways:roleincancerpathogenesisandimplicationsfortherapeuticapproaches.ExpertOpinTherTargets2012,16Suppl2:S17.)AKT是该信号通路的关键性节点，异常活化或者过表达的AKT已经在许多肿瘤中如前列腺癌、淋巴瘤、急慢性白血病、骨髓瘤、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤等被发现。活化的AKT通过磷酸化一系列下游底物如GSK3β、Bad、Caspase9、FOXO、ASK1、p21Cip1、p27Kip1等调节细胞信号传导、促进细胞生长、增殖、分化、存活、抑制细胞凋亡。近年来以AKT为靶点的抗肿瘤药物研究已经成为研究的热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有AKT抑制活性的含氨甲基的哌嗪酮类化合物，该类化合物具有良好的细胞生长抑制活性和对AKT1的抑制活性；本专利技术的另一目的在于提供该含氨甲基的哌嗪酮类化合物的制备方法及其制药用途。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：一、含氨甲基的哌嗪酮类化合物或其药用盐一种含氨甲基的哌嗪酮类化合物或其药用盐，其结构如通式I所示：通式I中，R1是氢，卤素，多取代卤素，硝基，氨基，取代氨基，氰基，C1～6直链或支链烷氧基，C1～6直链或支链烷基；R3是C1～6直链或支链烷基，C1～6直链或支链烷氧基，多元杂环；Z是：其中，R2是氢，卤素，C1～6烷基，氨基，取代氨基；优选的，R1是氢，氟，溴，氯或2,4-二氯取代；R2是氢，溴，氯；R3是甲基异丙氨基，乙基氨基；进一步优选的，所述含氨甲基的哌嗪酮类化合物或其药用盐选自下列化合物之一：1-(4-(2-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM1)、1-(4-(2-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM2)、1-(4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM3)、1-(4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM4)、1-(4-(2-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM5)、1-(4-(2-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM6)、1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM7)、1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM8)、1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM9)、1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM10)、1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM11)、1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM12)、1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM13)、1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM14)、1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM15)、1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM16)、1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM17)、1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM18)、1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM19)、1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM20)、1-(4-(9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含氨甲基的哌嗪酮类化合物或其药用盐，其特征在于，其结构如通式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种含氨甲基的哌嗪酮类化合物或其药用盐，其特征在于，其结构如通式I所示：通式I中，R1是氢，卤素，多取代卤素，硝基，氨基，取代氨基，氰基，C1～6直链或支链烷氧基，C1～6直链或支链烷基；R3是C1～6直链或支链烷基，C1～6直链或支链烷氧基，多元杂环；Z是：其中，R2是氢，卤素，C1～6烷基，氨基，取代氨基。2.如权利要求1所述的含氨甲基的哌嗪酮类化合物，其特征在于，R1是氢，氟，溴，氯或2,4-二氯取代；R2是氢，溴，氯；R3是甲基异丙氨基，乙基氨基。3.如权利要求1或2所述的含氨甲基的哌嗪酮类化合物，其特征在于，选自下列化合物之一：1-(4-(2-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM1)、1-(4-(2-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM2)、1-(4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM3)、1-(4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM4)、1-(4-(2-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM5)、1-(4-(2-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM6)、1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM7)、1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM8)、1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM9)、1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM10)、1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM11)、1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM12)、1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM13)、1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM14)、1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM15)、1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM16)、1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM17)、1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM18)、1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM19)、1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM20)、1-(4-(9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM21)、1-(4-(9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM22)、1-(4-(喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM23)、1-(4-(喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM24)、1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM25)、1-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM26)、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM27)、1-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM28)、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM29)、1-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(AM30)、1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(乙基氨基)丙-1-酮(AM31)、1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(乙基氨基)丙-1-酮(AM32)、1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(乙基氨基)丙-1-酮(AM33)。4.如权利要求1所述的含氨甲基的哌嗪酮类化合物的制备方法，包括步骤：(1)起始原料A-1、B-1、C-1、D-1、E-1、1a-1d和4a-4c与Boc-哌嗪，在DMF或者NMP溶液中，加入或者微波条件下反应分别得中间体A-2、中间体B-2、中间体C-2、中间体D-2、中间体E-2、中间体2a-2d、中间体5a-5c；(2)中间体A-2、B-2、C-2在甲胺醇溶液中，加热反应分别得中间体A-3、中间体B-3、中间体C-3；(3)中间体A-3、中间体B-3、中间体C-3、中间体D-2、中间体E-2、中间体2a-2d、中间体5a-5c，在乙酸乙酯/浓盐酸溶液或三氟乙酸/二氯甲烷或盐酸二氧六环溶液中脱去叔丁氧羰基，分别得中间体A-4、中间体B-4、中间体C-4、中间体D-3、中间体E-3、中间体3a-3d、中间体6a-6c；(4)将中间体酸X-1用DMF溶剂溶解，依次加入HBTU，DIEA，室温搅拌15min，加入中间体胺(A-4，B-4，C-4，D-3，E-3，3a或6a-6c)，室温反应过夜，TLC检测反应完全后，将反应液用10倍量冰水淬灭，析出白色沉淀，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用氯化铵，食盐水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得粗品，将粗品用二氯甲烷溶解，室温下加入TFA，反应4h，减...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，杨庆滔，杨德志，刘美霞，王冠杰，王鲁华，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37