RET的抑制剂制造技术

本文提供野生型RET及其抗性突变体的抑制剂、包含所述化合物的药物组合物、以及使用所述化合物和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RET的抑制剂本专利技术涉及对野生型RET及其抗性突变体有活性的RET抑制剂。优先权要求本申请要求享有于2105年11月2日提交的U.S.S.N.62/249,784和2016年7月28日提交的U.S.S.N.62/367,960的优先权，其各自以其整体并入本文。背景RET(在转染期间经重排)是一种受体酪氨酸激酶，其激活涉及细胞增殖和存活的多个下游途径。RET融合蛋白与若干癌症有关，包括乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌。对激酶融合蛋白表达图谱的基因组学分析鉴定了乳腺癌和结肠癌患者样本中的RET融合蛋白，从而为在多个患者亚群中使用RET抑制剂提供了治疗原理。RET融合蛋白鉴定为某些癌症的驱动因素推动了使用具有RET抑制活性的经批准的多激酶抑制剂来治疗其肿瘤表达RET融合蛋白的患者。然而，这些药物不能总是以足以抑制RET所需的水平给药，这是由于除RET以外的靶标的抑制所致的毒性。此外，治疗癌症的最大挑战之一是肿瘤细胞对治疗产生抗性的能力。激酶经由突变被重新激活是一种常见的耐药机制。当发生耐药时，患者的治疗选择通常非常有限，并且在大多数情况下癌症进展、不受抑制。因此，需要抑制RET以及其抗性突变体的化合物。概述本专利技术提供了RET和RET突变体、例如RET抗性突变体(如本文所定义)的抑制剂，例如，结构式(I)的抑制剂及其药学上可接受的盐和组合物。本专利技术还提供了使用本专利技术化合物及其药学上可接受的盐和组合物来抑制细胞或患者中RET或RET突变体的活性的方法。本专利技术还进一步提供了使用本专利技术化合物及其药学上可接受的盐和组合物来治疗患有由异常RET活性介导的病状(例如，癌症)的受试者的方法。一方面，本专利技术的特征为结构式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：其中环A、X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、m、n、o和各自如本文所述来定义。另一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。另一方面，本专利技术提供了一种抑制细胞或患者中的RET活性的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使细胞接触或向患者施用结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的步骤。另一方面，本专利技术提供了一种治疗患有由异常RET活性介导的病状的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。另一方面，本专利技术提供了一种治疗对癌症治疗产生抗性的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。本专利技术的实施方案化合物一方面，本专利技术的特征为具有结构式(A)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A是芳基或杂芳基环；X1和X2各自独立地选自N和C(R6)；Y1和Y2各自独立地选自-CH2-和-O-，其中Y1或Y2中不超过一个是-O-；各R1和各R7独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤基、C1-C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R、-SR、-S(O)2R、-S(O)2-N(R)(R)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R)(R)、-N(R)(R)、-C(O)-N(R)(R)、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、-(C1-C6亚烷基)-N(R)-C(O)R、-N(R)S(O)2R和-P(O)(R)(R)；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基各自独立地被0-5次出现的Ra取代；或两个R1或两个R7与它们所连接的碳原子一起形成独立地被0-5次出现的Rb取代的环烷基或杂环基环；R2(当存在时)、R3a、R3b、R4、R8a和R8b(当存在时)各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、羟基、C1-C6杂烷基和-N(R)(R)；其中各烷基、烷氧基和杂烷基任选且独立地被0-5次出现的Ra取代；R5和R9各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；其中各烷基和杂烷基任选且独立地被0-5次出现的Ra取代；各R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、C1-C6杂烷基和-N(R)(R)；其中各烷基、烷氧基和杂烷基任选且独立地被0-5次出现的Ra取代；各R独立地选自氢、羟基、卤基、硫醇、C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、硫代烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基各自独立地被0-5次出现的Ra取代，或者2个R1与它们所连接的原子一起形成独立地被0-5次出现的Rb取代的环烷基或杂环基环；各Ra和各Rb独立地选自C1-C6烷基、卤基、羟基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基或氰基，其中烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自独立地被0-5次出现的R'取代；各R’独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤基、羟基、环烷基或氰基；或者2个R’与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；m为0、1或2；n为0、1、2或3；代表单键或双键；当为双键时，各o为0；并且当为单键时，各o为1。在一些实施方案中，化合物是具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中环A、X1、X2、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R、Ra、Rb、R'、m和n各自如针对式A化合物所述。在一些实施方案中，代表单键并且化合物具有式Ia：或其药学上可接受的盐，其中环A、X1、X2、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R、Ra、Rb、R'、m和n各自如针对式A化合物所述。在一些实施方案中，代表双键并且化合物具有式Ib：或其药学上可接受的盐，其中环A、X1、X2、R1、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8a、R9、R、Ra、Rb、R'、m和n各自如针对式A化合物所述。在式A、I、Ia或Ib中任一个的一些实施方案中，R1位于5位处。在一些实施方案中，R1位于4位处。在一些实施方案中，R1为C1-C4烷基，其任选被0-3次出现的Ra取代。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为1；R1位于5位处；且R1为C1-C4烷基，其任选被0-3次出现的Ra取代。在一些实施方案中，R1为-CH3。在式I或Ia的一些实施方案中，R2选自氢、羟基、卤基和O-C1-C4烷基。在一些实施方案中，R2选自氢、羟基、氟和-OCH3。在式A、I、Ia或Ib中任一个的一些实施方案中，R3a、R3b、R8a和R8b(其仅存在于式I或Ia中)独立地选自氢和C1-C4烷基，其任选被0-3次出现的Ra取代。在一些实施方案中，R3a、R3b、R8a和R8b各自独立地选自氢和-CH3。在一些实施方案中，R3a和R3b或R8a和R8b本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有结构式(A)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.02 US 62/249,784;2016.07.28 US 62/367,9601.一种具有结构式(A)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A是芳基或杂芳基环；X1和X2各自独立地选自N和C(R6)；Y1和Y2各自独立地选自-CH2-和-O-，其中Y1或Y2中不多于一个是-O-；各R1和各R7独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤基、C1-C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R、-SR、-S(O)2R、-S(O)2-N(R)(R)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R)(R)、-N(R)(R)、-C(O)-N(R)(R)、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、-(C1-C6亚烷基)-N(R)-C(O)R、-N(R)S(O)2R和-P(O)(R)(R)；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基各自独立地被0-5次出现的Ra取代；或两个R1或两个R7与它们所连接的碳原子一起形成独立地被0-5次出现的Rb取代的环烷基或杂环基环；R2如果存在的话、R3a、R3b、R4、R8a和R8b各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、羟基、C1-C6杂烷基和-N(R)(R)；其中每个烷基、烷氧基和杂烷基任选且独立地被0-5次出现的Ra取代；R5和R9各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；其中各烷基和杂烷基任选且独立地被0-5次出现的Ra取代；各R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、C1-C6杂烷基和-N(R)(R)；其中各烷基、烷氧基和杂烷基任选且独立地被0-5次出现的Ra取代；各R独立地选自氢、羟基、卤基、硫醇、C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、硫代烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基各自独立地被0-5次出现的Ra取代，或者2个R1与它们所连接的原子一起形成独立地被0-5次出现的Rb取代的环烷基或杂环基环；各Ra和各Rb独立地选自C1-C6烷基、卤基、羟基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基或氰基，其中烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自独立地被0-5次出现的R'取代；各R’独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤基、羟基、环烷基或氰基；或者2个R’与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；表示单键或双键；m为0、1或2；n为0、1、2或3；并且当为双键时，各o为0；且当为单键时，各o为1。2.如权利要求1所述的化合物，其具有结构式(I)：或其药学上可接受的盐，其中环A、X1、X2、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R、Ra、Rb、R’、m和n各自如权利要求1中所定义。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中m为1；R1位于5位处；且R1为任选被0-3次出现的Ra取代的C1-C4烷基。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2选自氢、羟基、卤基和...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·D·布鲁贝克，J·L·基姆，K·J·威尔逊，D·威尔逊，L·V·迪比特罗，
申请(专利权)人：蓝图药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US