成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合制造技术

本文描述了选择性FGFR4抑制剂、包括此类化合物的药物组合物以及与其他治疗剂如CDK抑制剂(例如，CDK4/6抑制剂)的组合；以及使用此类组合的方法。

Combination of fibroblast growth factor receptor 4 inhibitor and cyclin dependent kinase inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合优先权要求本申请要求2016年9月8日提交的美国临时申请号62/385,121和2016年9月8日提交的美国临时申请号62/385,117的优先权，其中每个临时申请均通过引用整体并入本文。
技术介绍
成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是人体中由FGFR4基因编码的蛋白质。该蛋白质是成纤维细胞生长因子受体家族的成员之一，在整个进化过程中该家族成员之间氨基酸序列是高度保守的。FGFR家族成员1至4的配体亲和力和组织分布彼此不同。代表性全长蛋白质由以下项组成：由三个免疫球蛋白样结构域构成的胞外域、单个疏水性跨膜区段和细胞质酪氨酸激酶结构域。蛋白质的胞外部分与成纤维细胞生长因子相互作用，启动一连串的下游信号，最终影响有丝分裂发生和分化。FGFR4基因的基因组结构包含十八个外显子。尽管已观察到选择性剪接，但没有证据表明这种蛋白的IgIII结构域的C-端半段结构在三种可替代形式之间存在差异，如FGFR1-3所示。迄今为止，还没有被批准的强效且有选择性的FGFR4抑制剂。虽然目前几种FGFR抑制剂正在用于治疗带有FGFR1-3畸变的癌症的临床试验中，但这些抑制剂中许多都表现出混杂的激酶活性或中等至微弱的对抗FGFR4的效力。激酶组选择性的缺乏，可导致脱靶效应所致的毒性。特别地，已在施用FGFR1和3抑制剂的动物和患者中，观察到中靶剂量限制性毒性(Dieci,MV等(2013)，CancerDiscov.，3：264-79)。例如，在用FGFR1抑制剂治疗的大鼠中已经观察到异位矿化，其特征在于软组织的不当钙-磷沉积(Brown,AP等(2005)，Toxicol.Pathol.,p.449-455)。FGFR1和3的抑制也会导致高磷血症。这表明，可能需要选择性抑制FGFR4而不抑制包括FGFR1和FGFR3在内的其他FGFR亚型，以便避免某些毒性。FGFR4优先与成纤维细胞生长因子19(FGF19)结合，最近已与某些肉瘤、肾细胞癌、乳腺癌和肝癌的进展关联。例如，经由成纤维细胞生长因子19(FGF19)/FGFR4信号传导复合物的异常信号传导已被证明会在小鼠中引起肝细胞癌(HCC)，并且已被暗示在人类中发挥类似作用。另外，在许多人癌症中，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)促进癌细胞生长。CDK抑制剂，例如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，可用于减少至少部分由活化CDK途径(例如活化的CDK4/6途径)介导的癌细胞增殖。CDK4/6抑制剂，即6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(也称为哌柏西利或PD0332991)，于2015年2月获美国食品药品管理局批准用于治疗绝经后女性的雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移性乳腺癌。HCC中的染色体增多已被证明会导致FGF19和CCND1的局灶扩增(Chiang，DY等(2008)、CancerRes.68(16)；6779-88)。附图说明图1描绘了给出化合物1和哌柏西利的组合对细胞的协同生长抑制的表格。该细胞表现出基于BrdU掺入的增殖的剂量依赖性减少，协同分数为5.47。图2描绘了热图，其示出化合物1和哌柏西利的组合对细胞的协同生长抑制。最后一个热图表明仅0.24％的细胞处于S期，即没有细胞分裂。图3描绘了凝胶图，其示出在用化合物1和哌柏西利的组合治疗的细胞中的协同生长抑制。细胞周期分析表明，在用该组合抑制后，大多数细胞被困在G1期，即细胞周期的第一期。图4描绘了线状图，其示出用化合物1、哌柏西利，以及化合物1与哌柏西利的组合治疗的Balb/c异种移植裸小鼠的体重变化百分比。图5描绘了线状图，其示出与单一剂化合物1和哌柏西利相比，在用化合物1和哌柏西利的组合治疗的Balb/c异种移植裸小鼠中的体内协同生长抑制。图6描绘了研究结束时的显微照片，其示出来自用媒介物(A)、哌柏西利(B)、化合物1(C)，或化合物1与哌柏西利的组合(D)治疗的小鼠的异种移植肿瘤的H&E染色。图7描绘了研究结束时的显微照片，其示出来自用媒介物(A)、哌柏西利(B)、化合物1(C)，或化合物1与哌柏西利的组合(D)治疗的小鼠的异种移植肿瘤的Ki67染色。图8是条状图，其示出在用媒介物、化合物1(100mg/kg)、哌柏西利(90mg/kg)，以及化合物1与哌柏西利的组合治疗的Balb/c裸小鼠中增殖标记Ki67和磷酸化组蛋白H3表达的抑制。图9描绘了条状图，其示出在用化合物1和哌柏西利的组合治疗的Balb/c裸异种移植物中体内表现出的协同生长抑制的结果。图10A和图10B描绘了线状图，其示出在依赖于FGFR4信号传导的肝细胞癌(HCC)小鼠模型中化合物1单一疗法的体内活性。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供了治疗受试者癌症(例如肝细胞癌或纤维板层肝细胞癌)的方法。该方法包括施用治疗有效量的至少一种FGFR4抑制剂，例如至少一种文中所述的FGFR4抑制剂与至少一种文中所述的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂(例如至少一种文中所述的CDK4/6抑制剂)的组合。在一些实施方案中，癌症为肝细胞癌(HCC)、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、肉瘤、肝内胆管癌(ICC)、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或高脂血症。在一些实施方案中，癌症为肝细胞癌。在一些实施方案中，肝细胞癌是不可切除的。在一些实施方案中，肝细胞癌是转移性的。在一些实施方案中，癌症为纤维板层肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症为雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性的转移性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌(例如，分化良好或中度分化的转移性胰腺神经内分泌肿瘤(pNET))、白血病(例如，急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病)、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、脂肪肉瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、胶质母细胞瘤、胸腺癌、前列腺癌、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或脊索瘤。在一些实施方案中，癌症是晚期的。在一些实施方案中，癌症的特征在于进行性脑转移或复发性、进行性或难治性中枢神经系统肿瘤。在一些实施方案中，癌症是由FGFR4介导。在一些实施方案中，癌症的特征在于异常的FGFR4信号传导途径。在一些实施方案中，癌症不能单独用哌柏西利治疗。例如，在一些实施方案中，癌症的特征在于突变的视网膜母细胞瘤蛋白。在一些实施方案中，癌症的特征在于，例如与参照标准(正常组织)相比，FGFR4的过表达。在一些实施方案中，癌症的特征在于，例如与参照标准(正常组织)相比，FGF19的扩增。例如，与健康/正常细胞(具有2或更低的拷贝数)相比，癌细胞中的FGF19基因拷贝数(CN)升高(≥5个拷贝数、≥6个拷贝数、≥7个拷贝数、≥8个拷贝数、≥9个拷贝数、≥10个拷贝数、≥11个拷贝数、≥12个拷贝数、≥13个拷贝数、≥14个拷贝数、≥15个拷贝数、≥16个拷贝数、≥17个拷贝数、≥18个拷贝数或更高)。在一些实施例中，与健康/正常肝细胞相比，肝癌细胞中的FGF19基因拷贝数更高。在一些实施方案中，癌症的特征还在于，具有完整的FGFR4信号传导途径本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.08 US 62/385,121;2016.09.08 US 62/385,1171.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的组合。2.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自CDK4/6抑制剂。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自哌柏西利、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-苯并吡喃酮、N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺、GZ38-1及其药学上可接受的盐。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自哌柏西利及其药学上可接受的盐。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种FGFR4抑制剂选自选择性FGFR4抑制剂。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述至少一种FGFR4抑制剂选自与FGFR4的Cys552共价结合的选择性共价FGFR4抑制剂。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种FGFR4抑制剂选自N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物1)、N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基))氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(化合物2)及其药学上可接受的盐。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达。9.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于扩增的FGF19。10.如权利要求9所述的方法，其中所述癌症的特征还在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于扩增的FGF19和FGF19过表达。12.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于FGR19过表达而没有统计学显著的FGR19扩增。13.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ，而没有统计学显著的FGR19过表达或统计学显著的FGR19扩增。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于FGFR4过表达。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、肉瘤、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或高脂血症。16.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是肝癌。17.如权利要求16所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌或肝母细胞瘤。18.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症是纤维板层肝细胞癌。19.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症是不可切除的肝细胞癌。20.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。21.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌。22.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症是受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性的转移性乳腺癌。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述患者是人。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述患者先前已用酪氨酸激酶抑制剂例如索拉非尼治疗。25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述患者先前未用酪氨酸激酶抑制剂例如索拉非尼治疗。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中每日一次或两次给患者口服施用所述化合物1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·斯特斯基，C·温特，M·哈格尔，K·霍夫里奇，C·兰格，L·徐，
申请(专利权)人：蓝图药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US