用于调节肿瘤微环境和免疫疗法的药物组合和方法技术

本发明专利技术涉及一种去除肿瘤微环境中的免疫抑制或刺激免疫系统对抗癌细胞的方法，其包含向受试者施用HDAC抑制剂和NSAID联合免疫检查点抑制剂的组合。

Drug combinations and methods for regulating tumor microenvironment and immunotherapy

【技术实现步骤摘要】
用于调节肿瘤微环境和免疫疗法的药物组合和方法
本专利技术涉及免疫疗法。具体地说，本专利技术提供了一种药物组合和其在调节肿瘤微环境和癌症免疫疗法中的应用。
技术介绍
癌症免疫疗法是一个快速发展的领域，已经取得了令人印象深刻和有前景的突破。肿瘤相关抗原存在的发现现在已经提高了使用宿主免疫系统干预肿瘤生长的可能性。目前正在探索利用免疫系统的体液组和细胞组的各种机制用于癌症免疫疗法。已经提出了几种破坏免疫耐受的策略，包括免疫效应物的过继转移、免疫调节疗法和疫苗接种。但是，这些策略仍然不能阻止免疫逃逸。主要逃避路径发生在癌细胞中，包括抗细胞凋亡信号传导、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和环磷酸腺苷(cAMP)相关机制。肿瘤微环境是一个重要的研究领域，因为它是基于肿瘤进展的动态。肿瘤通过称为免疫编辑的过程进化出逃避免疫控制的机制，所述过程在肿瘤微环境中提供可导致恶性进展的选择性压力。在被称为‘免疫逃逸’的肿瘤促进阶段，免疫系统可以通过选择更能够在宿主免疫能力中存活的癌细胞或通过以促进肿瘤生长的方式改变肿瘤微环境来促进肿瘤进展。免疫系统稳态包括存在刺激和抑制这两种机制以控制免疫系统反应的平衡。抑制机制包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4，CD28同系物)和程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)或其配体(PD-L1)、TIM-3(T细胞免疫球蛋白-3)、BTLA(B和T淋巴细胞衰减因子)、VISTA(T细胞活化的V结构域Ig抑制因子)和LAG-3(淋巴细胞活化基因3)。目前，许多免疫检查点抑制剂单克隆抗体，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1抗体已被美国FDA和EMA批准用于若干肿瘤适应症的治疗用途。然而，对于这些免疫检查点抑制剂，约20％-30％的癌症患者为单一疗法提供了肿瘤反应。疗效仍无法令人满意。US20180244783提供了Wnt路径抑制剂与免疫治疗剂的组合，用于治疗癌症和其它疾病。US20180355042提供了包括HDACi和PD-1抑制剂的组合，其可用于治疗癌症，包括减少和/或预防癌症转移。然而，仍然需要开发治疗方案以实现更显著的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术出人意料地发现组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和非甾体抗炎药(NSAID)的组合可以影响肿瘤微环境，表明这种组合与免疫检查点抑制剂组合显著改善抗癌活性。本专利技术发现，与单独的免疫检查点抑制剂相比，使用药物组合与免疫检查点抑制剂的组合的治疗显著增强了抗癌活性。与HDAC抑制剂加免疫检查点抑制剂相比，使用药物组合与免疫检查点抑制剂的共同治疗在抑制肿瘤生长方面提供更大效力。此外，药物组合与免疫检查点抑制剂的组合显著地根除肿瘤并使存活率提高至约70-80％。在一个实施例中，本专利技术提供了一种去除肿瘤微环境中的免疫抑制或刺激免疫系统对抗癌细胞的方法，其包含向受试者施用HDAC抑制剂和NSAID与免疫检查点抑制剂的组合。所述方法可通过免疫疗法抑制或治疗癌症。在一个实施例中，组合中HDAC抑制剂和NSAID的量分别为约5％至约40％(w/w)和约5％至约40％(w/w)。在进一步的实施例中，所述组合进一步包含双胍化合物。双胍化合物的量为约40％至80％(w/w)。在一些实施例中，HDAC抑制剂是I类HDAC的选择性抑制剂。具体地说，HDAC抑制剂是苯甲酰胺类HDAC抑制剂。HDAC抑制剂的某些实施例包括西达本胺(chidamide)、恩替司他(entinostat)、伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、贝利司他(belinostat)、帕比司他、丙戊酸(valproicacid)、莫西司他(mocetinostat)、阿贝司他(abexinostat)、恩替司他、普西司他(pracinostat)、瑞米司他(resminostat)、吉维司他(givinostat)和奎辛司他(quisinostat)。在一些实施例中、NSAID是阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生或COX-2抑制剂。COX-2抑制剂的某些实施例包括塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)和依托考昔(etoricoxib)。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。免疫检查点抑制剂的某些实施例包括兰利珠单抗(lambrolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、纳武单抗(nivolumab)、得瓦鲁单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)和MIHI。癌症的某些实施例包含胶质母细胞瘤、肝癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、结直肠癌、食道癌、肺癌、胰腺癌、肾细胞癌、良性前列腺增生、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、梅克尔细胞癌(Merkelcellcarcinoma)、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkinlymphoma)、急性髓性白血病(AML)、胆囊癌、胆管癌、膀胱癌和子宫癌。在一个实施例中，所述方法进一步包含施用一或多种另外的抗癌剂。在一个实施例中，本专利技术提供了一种药物组合，其包含HDAC抑制剂、NSAID和免疫检查点抑制剂。HDAC抑制剂、NSAID和免疫检查点抑制剂的实施例是本文所述的那些。在一个实施例中，药物组合进一步包含双胍化合物。附图说明图1A至D显示了西达本胺或恩替司他与抗PD-1抗体的组合在负载CT26肿瘤的小鼠中的治疗反应。负载CT26结肠肿瘤的BALB/c小鼠用如所指示的各种治疗方式处理。IgG，抗IgG对照(媒剂，10mg/kg)；PD-1，抗PD-1单克隆抗体(10mg/kg)；CD，西达本胺(25mg/kg)；E，MS-275(恩替司他，20mg/kg)。记录总肿瘤体积(A)、个别肿瘤体积(B)、负载CT26肿瘤的小鼠体重(C)和动物存活率(D)。负载CT26肿瘤的小鼠如所指示处理，并在肿瘤植入后肿瘤体积达到3000mm3时实施安乐死。显示平均值和SD。还指示了每个实验组中使用的动物数量和P值。*P<0.05。使用将指示组与IgG组的肿瘤大小进行比较的学生t检验计算P值。图2A至D显示了西达本胺加二甲双胍与抗PD-1抗体的组合在负载CT26肿瘤的小鼠中的治疗反应。负载CT26结肠肿瘤的BALB/c小鼠用如所指示的各种治疗方式处理。IgG，抗IgG对照(媒剂，10mg/kg)；PD-1，抗PD-1单克隆抗体(10mg/kg)；CD，西达本胺(12.5、25或50mg/kg)；E，MS-275(恩替司他，20mg/kg)；M，二甲双胍(100mg/kg)。记录总肿瘤体积(A)、个别肿瘤体积(B)、负载CT26肿瘤的小鼠体重(C)和动物存活率(D)。负载CT26肿瘤的小鼠如所指示处理，并在肿瘤植入后在3,000mm3的肿瘤体积时实施安乐死。显示平均值和SD。还指示了每个实验组中使用的动物数量和P值。*P<0.05。使用将指示组与IgG组的肿瘤大小进行比较的学生t检验计算P值。图3A至D显示了西达本胺或恩替司他加二甲双胍和塞来考昔与抗PD-1抗体的组合在负载CT26肿瘤的小鼠中的治疗反应。负载CT26结肠肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种HDAC抑制剂和NSAID联合免疫检查点抑制剂的组合的用途，其用于制造用于在受试者中去除肿瘤微环境中的免疫抑制或刺激免疫系统对抗癌细胞的药物。

【技术特征摘要】
2018.01.05 US 62/614,3061.一种HDAC抑制剂和NSAID联合免疫检查点抑制剂的组合的用途，其用于制造用于在受试者中去除肿瘤微环境中的免疫抑制或刺激免疫系统对抗癌细胞的药物。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述方法能够通过免疫疗法抑制或治疗癌症。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是胶质母细胞瘤、肝癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、结直肠癌、食道癌、肺癌、胰腺癌、肾细胞癌、良性前列腺增生、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病CLL、梅克尔细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病AML、胆囊癌、胆管癌、膀胱癌和子宫癌。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合进一步包含双胍化合物。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述HDAC抑制剂是I类HDAC的选择性抑制剂。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述HDAC抑制剂是苯甲酰胺类HDAC抑制剂。7.根据权利要求1所述的用途，其中所述HDAC抑制剂是西达本胺、恩替司他、伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、贝利司他、帕比司他、丙戊酸、莫西司他、阿贝司他、恩替司他、普西司他、瑞米司他、吉维司他或奎辛司他。8.根据权利要求1所述的用途，其中所述HDAC抑制剂是西达本胺或恩替司他或莫西司他。9.根据权利要求1所述的用途，其中所述NSAID是阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生或COX-2抑制剂。10.根据权利要求9所述的用途，其中所述COX-2抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈嘉雄，赵月秀，陈嘉南，
申请(专利权)人：华上生技医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71