CGRP受体拮抗剂制造技术

本公开涉及新的式(I)的化合物，其中R1、R2、R3和R4如本文中所定义，以及它们在治疗、预防、改善、控制或减轻与CGRP受体功能相关的脑血管或血管障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CGRP受体拮抗剂与相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月30日提交的大不列颠专利申请号1519196.8的权益，所述申请整体通过参考并入本文。
本申请涉及新的化合物以及它们作为CGRP受体拮抗剂的用途。本文中描述的化合物可能在脑血管或血管障碍例如偏头痛的治疗或预防中有用。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物、这些化合物和组合物的制造及其在这些脑血管或血管障碍的预防或治疗中的用途。
技术介绍
偏头痛是一种高度使人丧失劳动能力的神经血管障碍，以中度至重度头痛发作为特征，并通常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声。发作可以持续4至72h，并且平均发作频率为每月1或2次。约20-30％的偏头痛患者经历被称为先兆的短暂的局灶性神经系统症状，其通常是视觉上的并且可以先于或伴随着头痛。偏头痛在世界范围内影响约11％的成年人，并在生活质量和生产力损失两方面造成显著的社会经济负担。尽管偏头痛的病理机制仍不清楚，但一种主导假说是基于三叉神经血管系统(TS)的激活。几种神经肽参与这种激活，其中降钙素基因相关肽(CGRP)发挥关键作用。CGRP通过外周和中枢神经系统(CNS)发挥各种不同的生物学效应。有功能的CGRP-受体(CGRP-R)复合物已被充分表征，并且新的治疗方法靶向CGRP本身及其受体。本专利技术涉及CGRP受体拮抗剂(CGRP-RA)的开发。CGRP这种源自于编码降钙素的基因的37个氨基酸的神经肽，从位于11号染色体上的降钙素/CGRP基因的可选剪接形成。在人类中，CGRP具有两种同工型：α-和β-CGRP。β-同工型与α-同工型的差异在于位于第3、22和25位处的氨基酸。CGRP的化学结构包括第2和7位残基之间的二硫桥和酰胺化的C-末端。环状的半胱氨酸2-半胱氨酸7基序在受体激活中具有基础性作用。在人类三叉神经节(TRIG)中，CGRP免疫反应性神经元占所有神经元的高达50％。通过原位杂交技术已证实，所有神经细胞体的40％含有CGRPmRNA和CGRP。双重免疫染色已显示，在人类TRIG中，CGRP与一氧化氮合酶、底物P(SP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)和可能在偏头痛的病理机制中发挥作用的痛敏肽共定位。有功能的CGRP-R由三种蛋白质构成：i)降钙素受体样受体(被称为CRLR、CALCRL或CLR)，其是一种7次跨膜蛋白，并形成配体结合位点；ii)RAMP1，决定所述受体的特异性；以及iii)CGRP-R组分蛋白(RCP)，其将所述受体偶联到细胞内信号转导途径和腺苷酸环化酶。据认为，CGRP的C-末端区域一开始结合到所述受体的大的N-末端细胞外结构域(ECD)，可能使CLR与RAMP1两者相互作用。这种初始结合事件极大提高了CGRP的N-末端区域在CLR的近膜部分附近的局部浓度，允许它们发生相对弱的相互作用并导致受体激活。由于诱变实验表明大多数小分子拮抗剂与CLR/RAMP1的ECD相互作用，因此假设它们结合到受体的这个区域并阻止CGRP初始结合到所述受体。这种肽结合和小分子受体拮抗作用模型的值得注意的例外是羟基吡啶类型的拮抗剂，其明显地与CLR中的跨膜结构域7(TM7)相互作用，而不与细胞外结构域相互作用(BellIM,J.Med.Chem.,2014,57(19),7838-58)。临床上测试的第一种CGRP-RA是olcegepant，其基于二肽骨架，具有高分子量，并且不可口服生物利用。然而，当静脉内给药时，olcegepant被证明是有效的抗偏头痛药剂，并且这种概念证明式研究极大提高了本领域中的兴趣。在olcegepant成功之后，大量口服起效的CGRP-RA被推向临床试验。Telcagepant和化合物BI44370、MK-3207和BMS-927711都已被作为口服药剂用于偏头痛的急性治疗。来自于这些临床研究的结果合在一起，证实了CGRP-RA可以表现出与黄金标准曲坦类药物相似的抗偏头痛功效，但具有比使用曲坦时通常观察到的显著更低的不良事件发生率。值得注意的是，可用数据表明这些CGRP阻断剂不引起血管收缩，并提示它们可能具有优于曲坦类的心血管安全性。伴随某些CGRP-RA已报道的一种可能的顾虑是在某些患者中观察到肝转氨酶水平升高，这据报道造成MK-3207的停药。尽管在长期给药telcagepant后在少量对象中也发现肝酶的升高，但尚不清楚这些发现是在某种程度上基于机制的还是对这两种化合物特异的。在急性偏头痛疗法的临床试验中，CGRP-RA表现出有利的效果，但是它们的频繁给药伴有肝毒性(肝转氨酶升高)，这限制了它们的临床使用。因此，对开发不引起肝损伤的新的CGRP-RA，存在着需求。
技术实现思路
解决肝损伤风险的一种可能性是以小分子的非口服递送途径为目标，这将通过首过暴露对肝脏施加较低负担。本专利技术的化合物可用于皮下、静脉内和/或鼻内给药途径。旨在用于这些给药途径的CGRP-RA的分子特性与口服分子所需的特性不同：需要极高的亲和性和功能效力以及极高的溶解度。本文公开了新的化合物以及所述化合物作为CGRP受体拮抗剂的首次医疗用途。本专利技术的化合物包括式(I)的化合物或其盐，其中R1选自H或Q-(C1-C6)烷基；其中Q是键、C(O)或C(O)O，并且其中所述(C1-C6)烷基可以任选地被N(C1-C3烷基)2或CO2H取代；R2是H或与R3形成螺环杂环；R3与R2形成螺环杂环，或者如果R2是H，则R3是杂环；并且R4是任选取代的芳基，其可以是单环或稠合到另一个环。具体实施方式本专利技术涉及新的化合物。本专利技术还涉及新的化合物作为CGRP受体拮抗剂的用途。本专利技术还涉及化合物在制造用作CGRP受体拮抗剂的药物中的用途。本专利技术还涉及用于治疗脑血管或血管障碍的化合物、组合物和药物，所述脑血管或血管障碍例如偏头痛(包括多种亚型，例如无先兆偏头痛、慢性偏头痛、纯月经性偏头痛、月经相关性偏头痛、先兆偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛、周期性呕吐、腹型偏头痛、儿童期良性阵发性眩晕、视网膜性偏头痛)、偏头痛重积状态(statusmigrainosus)、丛集性头痛、透析性头痛、阵发性偏头痛、骨关节炎、与绝经或由手术或药物治疗造成的医疗诱导的绝经相关的潮热、连续性偏头痛、周期性呕吐综合征、过敏性鼻炎或红斑痤疮。本专利技术还涉及用于治疗涉及神经源性炎症的更广泛的疼痛状态和疾病的化合物、组合物和药物，所述疼痛状态和疾病包括牙痛、耳痛、中耳炎、晒伤、与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的关节痛、癌痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病、与炎性肠病-克罗恩病相关的疼痛、痛风、复杂性区域疼痛综合征、贝歇氏病(Behet'sdisease)、子宫内膜异位疼痛、背痛或咳嗽。本文中示例的化合物是基于下述结构：其中R1选自H或Q-(C1-C6)烷基；其中Q是键、C(O)或C(O)O，并且其中所述(C1-C6)烷基可以任选地被N(C1-C3烷基)2或CO2H取代；R2是H或与R3形成螺环杂环；R3与R2形成螺环杂环，或者如果R2是H，则R3是杂环；并且R4是任选取代的芳基，其可以是单环或稠合到另一个环。用于R4的任选取代基可以选自卤素、羟基或甲基。更具体来说，R4取代基是取代的苯基，其中所述取代基选自卤素或羟基。在特定实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.30 GB 1519196.81.一种式(I)的化合物或其盐，其中R1是H或Q-(C1-C6)烷基；其中Q是键、C(O)或C(O)O，并且其中所述(C1-C6)烷基能够任选地被N(C1-C3烷基)2或CO2H取代；R2是H或与R3形成螺环杂环；R3与R2形成螺环杂环，或者如果R2是H，则R3是杂环；并且R4是任选取代的芳基，其可以是单环或稠合到另一个环。2.权利要求1的化合物，其中R4是取代的苯基，其中所述取代基选自卤素或羟基。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R4是式(II)的部分其中X是卤素。4.权利要求3的化合物，其中X是Br。5.权利要求1的化合物，其中R4是6.权利要求5的化合物，其中R4是7.前述权利要求任一项的化合物，其中R2是H并且R3是：8.权利要求1至6任一项的化合物，其中R2与R3形成螺环杂环，以形成：9.权利要求1的化合物，其中R2是H或与R3形成螺环杂环，以形成：并且其中当R2是H时，R3是：并且R4是：10.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是H、CO2tBu、CH2CH3、CH2CH2CH3、COCH2CH2CH2CH3、CH2CH2N(CH3)2、COCH2CO2H。11.权利要求10的化合物，其中R1是H。12.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物选自：N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-({(2S)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)-1-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙-2-基}氨基)丙-2-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺；4-{(2S)-2-{[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-({[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丙酰基]氨基}-3-氧代-3-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-({(2S)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)-1-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙-2-基}氨基)丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺；N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-({(2S)-1-氧代-3-(1-丙基哌啶-4-基)-1-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙-2-基}氨基)丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺；3,5-二溴-Nα-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-基]羰基}-N-{(2S)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)-1-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙-2-基}-D-酪氨酰胺；N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-({(2S)-1-氧代-3-(1-戊酰基哌啶-4-基)-1-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙-2-基}氨基)丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺；N-[(2R)-1-({(2S)-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1-氧代-1-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙-2-基}氨基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺；3,5-二溴-Nα-{[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}-N-{(2S)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)-1-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙-2-基}-D-酪氨酰胺；3,5-二溴-Nα-{[4-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·安德鲁·克里斯托弗，迈尔斯·斯图尔特·康格里夫，萨拉·乔安妮·巴克内尔，弗兰切斯卡·德弗洛里安，马克·匹克沃斯，乔纳森·斯特芬·马松，
申请(专利权)人：赫普塔瑞斯医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB