一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法，其中奥贝胆酸的合成路线为

Method for preparing OBE cholic acid intermediate and OBE cholic acid

The invention discloses a method for preparing the intermediate of obec cholic acid and obec cholic acid, wherein the synthetic route of obec cholic acid is

【技术实现步骤摘要】
一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法
本专利技术涉及制药领域，特别涉及一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法。
技术介绍
奥贝胆酸(ObeticholicAcid，CAS：459789-99-2)，商品名Ocalive，化学名3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，具有特定的立体结构，其结构式如下式所示：奥贝胆酸是美国英特赛普特(Intercept)公司研制的一种治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的新型药物，先后于2016年5月27日和2016年12月12日获美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准上市。原发性胆汁性肝硬化(PBC)，是一种慢性，进展性的自身免疫性疾病，90％发生于女性(多为40-60岁女性)。最终的结论是肝硬化及肝功能衰竭，这时就要进行肝脏移植，是女性进行肝脏移植的第二大因素。目前治疗此类适应症的首选用药是熊去氧胆酸(UDCA)，然而有40％的PBC患者对UCDA反应不佳，甚至10％患者将死亡或者需要肝脏移植。而奥贝胆酸(曾被FDA授予快速通道和孤儿药)则用于治疗对于UDCA反应不足或不耐性的成人患者，是应对此类适应症的最后一道屏障。另外，奥贝胆酸的其他适应症如非酒精性脂肪肝(NASH，临床III期，被FDA授予突破性药物)，原发性硬化性胆管炎(临床II期，被FDA授予孤儿药)也在积极开展临床试验，展现出了良好的市场前景。目前制备奥贝胆酸的国内外文献路线主要有以下几种：WO02072598A/US20090062526A公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式1-1和式1-2所示：式1-1和式1-2所示路线中，均以鹅去氧胆酸(CDCA)为原料，经过氧化、3-羟基保护、烷基化并酯化(溴乙烷)或烷基化(碘乙烷)，硼氢化钠还原并水解(溴乙烷)或硼氢化钠还原(碘乙烷)共计4步得到奥贝胆酸。其中式1-1所示路线中，烷基化(溴乙烷)步骤收率较低(12％)，总收率为3％；式1-2所示路线中，烷基化(碘乙烷)步骤收率稍高(37％)，总收率为20％。此反应步骤少，但是色谱柱纯化过程较多导致操作繁琐且使用了高毒的六甲基磷酰三胺，因而不适合工业化生产。US71390B2/CN101203526A/CN104781272A公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式2所示：该专利中以7-酮鹅去氧胆酸(1)为起始物，经过酯化、两步烯醇硅醚化、羟醛缩合、水解、催化氢化，硼氢化钠还原共7步得到奥贝胆酸，总收率24％。此反应步骤避免使用高毒的六甲基磷酰三胺和色谱柱纯化，适合工业化生产。文献J.Med.Chem.,2012,55:84-93公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式3所示：该文献中以鹅去氧胆酸(CDCA)为起始物，经过氧化、酯化、一步烯醇硅醚化、羟醛缩合、硼氢化钠/三氯化铈还原、催化氢化共6步得到奥贝胆酸，总收率32％。此反应步骤只经过一步烯醇硅醚化就可以得到化合物3，同时在Pd/C催化氢化就可以快速脱除苄基得到奥贝胆酸，大大简化了反应步骤和操作难度，适合工业化生产。此路线中使用了BnBr强刺激物料，增加了投料和后处理的难度；并且在硼氢化钠还原步骤中，为了进一步提高产品的产率，减少杂质量，使用了催化特异性更好但是同样更为昂贵的三氯化铈，增加了生产成本。EP1568706A1也公开了基本相同的合成路线。如何低成本、高效地制备得到低杂质含量的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸是有待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和，杂质含量少的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸生产工艺。本专利技术所采取的技术方案是：一种奥贝胆酸中间体的制备方法，该中间体的结构通式为如式2所示，其合成路线包括：式中，R为羧基的保护基，包括如下操作：将中间体1溶于极性有机溶剂1中，在碱性条件下使用氢气为氢源，Pd/C为催化剂，50～100℃，相对压力0.2～1.5MPa下进行反应，分离得到中间体2。作为上述方法的进一步改进，R为C1～C8的直链或支链烷基、苯基或苄基、任意取代的C1～C8的直链或支链烷基、任意取代的苯基或苄基。作为上述方法的进一步改进，C1～C8的直链或支链烷基、苯基或苄基的取代基独立选自卤素、酯基、硝基、氰基中的至少一种。作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂1选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。一种奥贝胆酸的制备方法，其合成路线包括：式中，R为羧基的保护基，包括如下操作：1)将奥贝胆酸中间体2、硼氢盐、碱溶于极性有机溶剂2中混合，50℃～100℃反应；2)反应完成后淬灭反应，分离、纯化后得到奥贝胆酸。作为上述方法的进一步改进，奥贝胆酸中间体2按上述的方法制备得到。作为上述方法的进一步改进，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、醋酸钠或其混合物。作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂2独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。作为上述方法的进一步改进，反应的时间为2～4小时。本专利技术的有益效果是：与现有技术相比，本专利技术奥贝胆酸中间体2的制备方法，通过工艺优化，使得本专利技术方法可以使用传统催化剂Pd/C替换PbO2，在转化率或构型选择性方面均有很大的提高。同时进一步降低了物料成本。更为意外的是本方法可以得到固体形式的奥贝胆酸中间体2，在提高产品纯度的同时更简化了中控和后处理的难度。在研究奥贝胆酸的制备过程中，相比路线1-1所述方法，我们采用一锅法完成反应步骤，在保证产品转化率与构型选择性的同时，简化步骤并降低了生产成本。综上所述：本专利技术反应条件温和，工业上易于实现，具备更易控制的产品纯度和更高效的时间效率；本专利技术使用的原料成本低廉且安全，在保证得到高质量奥贝胆酸的同时，有效降低了生产成本。具体实施方式一种奥贝胆酸中间体的制备方法，该中间体的结构通式为如式2所示，其合成路线包括：式中，R为羧基的保护基，包括如下操作：将中间体1溶于极性有机溶剂1中，在碱性条件下使用氢气为氢源，Pd/C为催化剂，50～100℃，相对压力0.2～1.5MPa下进行反应，分离得到中间体2。R可以是本领域常用的羧基保护基，考虑到本专利技术的具体反应条件，R基团优选在反应条件下不会发生加氢反应的基团，避免影响反应效率。为更好地促进反应的构象选择性，R基团进一步优选为吸电子基团。作为上述方法的进一步改进，R为C1～C8的直链或支链烷基、苯基或苄基、任意取代的C1～C8的直链或支链烷基、任意取代的苯基或苄基。取代既可以是单取代，也可以是一个以上的取代。作为上述方法的进一步改进，C1～C8的直链或支链烷基、苯基或苄基的取代基独立选自卤素、酯基、硝基、氰基中的至少一种。作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂1选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。一种奥贝胆酸的制备方法，其合成路线包括：式中，R为羧基的保护基，包括如下操作：1)将奥贝胆酸中间体2、硼氢盐、碱溶于极性有机溶剂2中混合，50℃～100℃反应；2)反应完成后淬灭反应，分离、纯化后得到奥贝胆酸。反应中使用的硼氢盐为本领域常用的硼氢盐，包括但不限于硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物等。分离方法可以是本领域常用的分离方法，包括但不限于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥贝胆酸中间体的制备方法，该中间体的结构通式为如式2所示，其合成路线包括：

【技术特征摘要】
1.一种奥贝胆酸中间体的制备方法，该中间体的结构通式为如式2所示，其合成路线包括：式中，R为羧基的保护基，包括如下操作：将中间体1溶于极性有机溶剂1中，在碱性条件下使用氢气为氢源，Pd/C为催化剂，50～100℃，相对压力0.2～1.5MPa下进行反应，分离得到中间体2。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R为C1～C8的直链或支链烷基、苯基或苄基、任意取代的C1～C8的直链或支链烷基、任意取代的苯基或苄基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：C1～C8的直链或支链烷基、苯基或苄基的取代基独立选自卤素、酯基、硝基、氰基中的至少一种。4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：极性有机溶剂1选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。5.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：李冰冰，姜桥，林楠棋，唐阳刚，李敬辉，李坚胜，邓意，
申请(专利权)人：丽珠集团新北江制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44