用于制备胆汁酸衍生物的方法和中间体技术

本发明专利技术涉及适用于制备化合物，或其药学上可接受的盐的方法和新颖中间体。本发明专利技术的目标在于提供制备胆汁酸衍生物和新颖中间体的方法。所述的方法和中间体的用途涉及合成使FXR与TGR5两者活化的胆汁酸衍生物。

Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives

The invention relates to methods and novel intermediates suitable for preparing compounds or pharmaceutically acceptable salts. The object of the present invention is to provide a method for preparing bile acid derivatives and novel intermediates. The use of the methods and intermediates involves the synthesis of bile acid derivatives that activate FXR and TGR5.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备胆汁酸衍生物的方法和中间体
技术介绍
胆汁酸(BA)由于其在溶解和消化脂溶性营养物方面的作用而众所周知。近来，BA已作为具有全身性内分泌功能的信号传导分子而出现。已显示BA及其衍生物调节若干核激素受体，特别是类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)，并且是G蛋白偶联受体TGR5的激动剂。通过FXR和TGR5进行的信号传导调节若干代谢路径，不仅调控BA合成和肠肝再循环，而且也调控甘油三酯、胆固醇、葡萄糖和能量体内平衡(Thomas,etal.NatRevDrugDiscovery,2008,7,678-693[Thomas等人，自然评论药物发现，2008,7,678-693])。6α-乙基-3α,7α,23-三羟基-24-降-5β-胆烷-23-硫酸钠盐(在本文中被称为“INT-767”)是靶向FXR与TGR5两者的双重激动剂。INT-767诱导由脂肪细胞的FXR依赖性脂质摄取，并且使由肠内分泌细胞的TGR5依赖性的GLP-1分泌增加。体内INT-767治疗功效由糖尿病db/db小鼠中以及通过链脲佐菌素(streptozotocin)给予而致使患有糖尿病的小鼠中的胆固醇和甘油三酯水平降低所证明(Adorini,etal.MolecularPharmacology,2010,78,617-630[Adorini等人，分子药理学，2010,78,617-630])。靶向FXR与TGR5两者的双重激动剂可不仅适用于治疗多种肝和代谢疾病，而且也适用于治疗肾和胃肠失调。合成INT-767的各种方法已例如描述于WO2008/002573中，并且最近描述于WO2014/066819中。然而，对能够以减少步骤数目、增加产率和较高纯度制备INT-767的方法仍然存在需要。本申请解决了这些需要。
技术实现思路
本专利技术的目标在于提供制备胆汁酸衍生物和新颖中间体的方法。本文所述的方法和中间体的用途涉及合成使FXR与TGR5两者活化的胆汁酸衍生物。在一方面，本专利技术涉及一种制备式(A)化合物：或其药学上可接受的盐的方法，其中R1是H或C1-C6烷基；所述方法包括以下步骤：(a)用还原剂使式(B)化合物的醛转化以制备式(C)化合物其中R2是保护基；(b)用硫酸化试剂使所述式(C)化合物转化以制备式(D)化合物或其药学上可接受的盐；并且(c)将所述式(D)化合物的C-3羟基脱保护。本专利技术的另一目标在于提供作为中间体用于本文所述的方法中的新颖化合物。在一方面，中间体是式(B)化合物：其中R1是H或C1-C6烷基；并且R2是保护基。本专利技术的另一目标在于提供一种制备式(A)化合物的钠盐的方法：其中R1是H或C1-C6烷基，所述方法包括以下步骤：(a)将式(A)化合物或其药学上可接受的盐溶解于水溶液中；并且(b)使所述水溶液穿过阳离子交换树脂。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管在实施或测试本专利技术时可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料，但以下描述适合方法和材料。这些材料、方法和实例仅具有说明性而非意图具有限制性。本专利技术的其他特征和优势将根据以下详细说明而变得清楚。具体实施方式定义此处收集说明书和权利要求中使用的某些术语。如本文所用的术语“C1-C6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃部分。C1-C6烷基部分的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。“C1-C4烷基”是指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烃部分。如本文所用的术语“DCM”是指二氯甲烷。如本文所用的术语“MTBE”是指甲基叔丁基醚。如本文所用的术语“THF”是指四氢呋喃。如本文所用的术语“EtOAc”是指乙酸乙酯。如本文所用的术语“Hex”是指己烷。如本文所用的术语“WFI”是指注射用水。如本文所用的术语“TLC”是指薄层色谱法。如本文所用的术语“HPLC”是指高效液相色谱法。如本文所用的术语“Pyr”是指吡啶。如本文所用的术语“还原试剂”是指例如使醛转化成醇的试剂。术语“硫酸化试剂”是指例如使醇转化成硫酸酯的试剂。如本文所用的术语“保护基”是指用于掩蔽例如羟基官能度的合适部分，在反应条件下是稳定/不反应的(例如，不与用于反应中的试剂反应)。本领域技术人员将认识到用于保护羟基而非另一种官能度(例如，羧酸)的特定部分。术语“阳离子交换”是指液相中的阳离子与作为带负电荷的固体聚合物的反离子存在的另一阳离子交换的过程。阳离子交换可以色谱方式用于分离阳离子。如本文所用的术语“阳离子交换树脂”是指能够使聚合物内的特定离子与穿过它们的溶液中的阳离子交换的聚合物。相较于树脂中的阳离子，阳离子交换树脂对溶液中的阳离子具有更高亲和力。阳离子交换树脂可基于聚苯乙烯磺酸盐。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指碱加成盐，包括但不限于选自钠、锂或钾盐的碱金属盐或选自钙或镁的碱土金属盐。碱加成盐进一步包括无机和有机胺盐，包括但不限于铵、甲铵、乙铵、二乙铵、三乙铵、赖氨酸、精氨酸、N-甲基还原葡糖胺和胆碱。短语“药学上可接受的载体”是本领域公知的，并且包括例如涉及于将任何主题组合物从身体的一个器官或部分携带或转运至身体的另一器官或部分的药学上可接受的物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封物质。如本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂”是指在制备药物组合物中有用的一种赋形剂，该组合物通常是安全、无毒的并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对于兽用连同人类药用是可接受的一种赋形剂。如本文所用的“溶剂合物”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂的式(A)化合物的溶剂添加形式。一些化合物倾向于在结晶固体状态下捕集固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂合物。如果该溶剂是水，那么形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂合物是醇化物。通过将一个或多个水分子与物质之一组合形成水合物，其中水保持其作为H2O的分子状态，这种组合能够形成一种或多种水合物。“药物组合物”是含有式(A)化合物或其药学上可接受的盐的配置品。在一个实施例中，药物组合物呈散装形式，或呈单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一者，包括例如胶囊、IV袋、片剂、在气雾剂吸入器上的单个泵、或小瓶。单位剂量的组合物中的活性成分(例如本专利技术化合物或其盐的配置品)的量是有效量，并且根据涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将了解，依据例如患者的年龄和病症而定对剂量进行常规变化可能是有必要的。剂量也将取决于给予途径。涵盖多种途径，包括口服、经眼、眼用、经肺、经直肠、胃肠外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内等。用于局部或经皮给予本申请的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在另一个实施例中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与所需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。如本文所定义，术语“代谢物”是指式(A)化合物的葡萄糖醛酸苷化和硫酸化衍生物，其中一个或多个葡萄糖醛酸或硫酸酯部分连接至所述化合物。葡萄糖醛酸部分可通过与化合物的羟基(例如3-羟基和/或7-羟基)的糖苷键连接至化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(A)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.24 US 62/222,9431.一种制备式(A)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1是H或C1-C6烷基；所述方法包括以下步骤：(a)用还原剂使式(B)化合物的醛转化以制备式(C)化合物其中R2是保护基；(b)用硫酸化试剂使所述式(C)化合物转化以制备式(D)化合物或其药学上可接受的盐；并且(c)将所述式(D)化合物的C-3羟基脱保护。2.如权利要求1所述的方法，其中R1是C1-C4烷基，并且C-7羟基呈α定向。3.如权利要求1或2所述的方法，其中R2是-C(O)C1-C4烷基。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中将所述式(A)化合物制备成药学上可接受的盐。5.如权利要求4所述的方法，其中所述式(A)化合物是化合物7B：6.如权利要求5所述的方法，其进一步包括使化合物7B转化成化合物7C：7.如权利要求6所述的方法，其进一步包括使化合物7C转化成化合物7：8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的所述还原试剂选自NaBH4、NaCNBH3、LiBH4、(i-Bu2AlH)2和有机硼烷。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的所述硫酸化试剂选自三氧化硫吡啶、三氧化硫三甲胺、三氧化硫三乙胺、三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺、聚(4-乙烯基吡啶)三氧化硫、氯磺酸、发烟硫酸或...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯文·沙布，保罗·E·惠特利，弗拉维奥·查韦斯，凯拉·R·约尔加，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US