用于治疗眼科疾病的化合物和制剂制造技术

本公开涉及组合物、制剂及其在治疗和预防包括白内障和老视在内的眼睛病况中的使用方法。

Compounds and preparations used in the treatment of ophthalmological diseases

The present disclosure relates to compositions, preparations and their use in the treatment and prevention of eye conditions, including cataracts and presbyopia.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼科疾病的化合物和制剂相关申请的交叉引用本申请要求2015年9月8日提交的美国临时专利申请号62/215,629的优先权，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
白内障影响超过2400万40岁及以上的美国人，到75岁，所有美国人的半数患有白内障。白内障是影响视力的眼睛晶状体混浊。白内障的常规治疗是用人工眼内晶状体进行手术置换。然而，白内障的手术治疗是昂贵的，并且人工晶状体不具有与正常晶状体相同的整体光学质量。据估计，目前大约有1.12亿美国人患有老视。老视是与年龄相关的远视，通常在40到50岁之间开始出现，最初导致视力模糊、在昏暗的光线下视物困难以及眼睛疲劳。在健康的眼睛中，晶状体能够通过被称为调节的过程来聚焦来自不同距离的物体的光线——通过周围肌肉略微改变晶状体形状，从而改变光线穿过晶状体内部并到达视网膜的方式，在视网膜处形成图像。在调节过程中，晶状体周围的肌肉收缩，导致晶状体改变形状并增加眼睛的聚焦能力。这允许在近距离和远距离进行对焦并有清晰的视力。随着年龄的增长，由于晶状体的结构晶体蛋白变得错误折叠，晶状体变得更硬。这种增加的晶状体硬度限制了眼睛聚焦以供阅读或其他需要近距离清晰视力的任务的能力。带有渐进镜片的老花镜是老视的最常用矫正手段，尽管手术选择也是可用的。由于白内障和老视影响全球数十亿人，因此急需新的治疗和预防这些疾病的方法。
技术实现思路
在某些方面，本公开提供了一种药物制剂，其包含约0.05wt％至约5wt％的由式(IIIC)表示的化合物：或其盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本公开的制剂包含约0.1wt％至约4wt％、约0.5wt％至约4wt％或约2wt％至约4wt％的式(IIIC)的化合物或盐。在某些实施方案中，所述药物制剂包含颗粒形式的式(IIIC)的化合物或盐，并且其中所述颗粒具有选自约1nm至约1μm的平均最大直径。所述颗粒可具有选自约1nm至约200nm、约400nm至约600nm或约450至约550nm的平均直径。在某些实施方案中，所述制剂中超过80％的颗粒具有选自约450nm至约550nm的平均最大直径。在某些实施方案中，所述药物制剂是水性的，例如该制剂包含至少约90wt％的水。在某些实施方案中，所述药物制剂包含增加该制剂的粘度的试剂。该增加制剂粘度的试剂可选自羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、山梨醇、结冷胶(高或低酰基)、黄原胶、葡聚糖、瓜尔胶、刺槐豆胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、壳聚糖、果胶、藻酸盐、木葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜胶及其组合。在某些实施方案中，该增加制剂粘度的试剂是结冷胶(gellangum)。在某些实施方案中，该药物制剂具有约0.005Pa.s至约0.030Pa.s的粘度。在某些实施方案中，所述药物制剂包含用于调节该制剂的pH的试剂。用于调节制剂pH的试剂可以选自盐酸、硼酸、氢氧化钠和氢氧化钾。用于调节制剂pH的试剂可以是硼酸。在某些实施方案中，所述制剂具有选自约5至约9、约7至约8，例如约7.4的pH。在某些实施方案中，所述制剂包含用于调节制剂的摩尔渗透压浓度的试剂。用于调节制剂摩尔渗透压浓度的试剂可选自甘露醇、氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、右旋糖、氯化钾、甘油、丙二醇、氯化钙和氯化镁。在某些实施方案中，用于调节制剂摩尔渗透压浓度的试剂是甘露醇。在某些实施方案中，所述制剂包含缓冲剂。该缓冲剂可以选自氨丁三醇、磷酸钾、磷酸钠、盐水柠檬酸钠缓冲液(SSC)、乙酸盐、盐水、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸缓冲液(HEPES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸缓冲液(MOPS)和哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)缓冲液(PIPES)、乙酸钠-硼酸原液、硼酸-碳酸钠与氯化钠溶液、硼酸-硼酸钠缓冲液、磷酸钠和磷酸钾缓冲液、硼酸-碳酸钠与氯化钾，或其组合。在某些实施方案中，该缓冲剂是氨丁三醇。所述药物制剂可以包含约0.1wt％至约4wt％的缓冲剂。所述药物制剂可以包含分散剂。分散剂的实例包括表面活性剂，如油酸的失水山梨醇醚酯、聚山梨酯-80和聚山梨酯-20、阳离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。在某些实施方案中，所述药物制剂包含约0.01wt％至约1wt％的分散剂，例如聚山梨酯-80。在某些实施方案中，所述制剂包含防腐剂。该防腐剂可以选自苯扎氯铵、乙二胺四乙酸(EDTA)、氯丁醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、醋酸氯己定、硫柳汞和苄索氯铵。在某些实施方案中，该制剂包含约0.001wt％至约0.1wt％的防腐剂。在其他实施方案中，该制剂不包含防腐剂。在某些方面，本公开提供了一种治疗眼科疾病的方法，其包括向有需要的受试者的眼睛施用本文所述的药物制剂。在某些实施方案中，该药物制剂局部、通过玻璃体内注射或前房内注射施用。在某些实施方案中，该药物制剂通过玻璃体内注射或前房内注射施用。在某些实施方案中，用于玻璃体内注射的药物制剂以一个或多个剂量施用，其中每个剂量选自约60μl至约120μL或约80μL至约110μL。在某些实施方案中，所述药物制剂的剂量每月一次、每六周一次、每两个月一次、每六个月一次或每年一次施用。所述药物制剂的剂量可以每月一次施用连续三个月，随后是一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、九个月或一年的给药假期。所述药物制剂的剂量可以每月一次施用连续两个月，随后是一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、九个月或一年的给药假期。在某些实施方案中，局部施用所述药物制剂。在某些实施方案中，本公开的药物组合物用于治疗或预防眼科疾病，如白内障或老视。在某些方面，本公开提供了一种治疗或预防受试者的近视力障碍的方法，其包括向有需要的受试者施用式(III)的化合物：或其盐，其中：R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢、卤素、-OR30、-SR30、-OSO3R30、-OPO3R30、-N(R31)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2、-CN、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的碳环和任选取代的杂环；R1与R2一起进一步选自＝O、＝S和＝N(R31)；R8与R9一起进一步选自＝O、＝S和＝N(R31)；R13与R14一起进一步选自＝O、＝S和＝N(R31)；R9和R10与它们所附接的原子一起可进一步形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；并且其中当碳5与碳6之间存在双键时R3不存在，当碳8与碳9之间存在双键时R16和R17不存在，当碳12与碳13之间存在双键时R11不存在；并且当碳4与碳5之间存在双键时，R2和R3不存在且碳5与碳6之间存在单键；R5、R7、R10、R18、R19和R20独立地选自氢、卤素、-OR30、-SR30、-OSO3R30、-OPO3R30、-N(R31)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2、-CN、＝O、＝S、＝N(R31)、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、C2-C10炔基、任选取代的碳环和任本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物制剂，其包含约0.05wt％至约5wt％的由式(IIIC)表示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.08 US 62/215,629;2015.12.17 US 62/269,013;1.一种药物制剂，其包含约0.05wt％至约5wt％的由式(IIIC)表示的化合物：或其盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂包含约0.1wt％至约4wt％的式(IIIC)的化合物或盐。3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述制剂包含约0.5wt％至约4wt％的式(IIIC)的化合物或盐。4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂包含约2wt％至约4wt％的式(IIIC)的化合物或盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中所述式(IIIC)的化合物或盐为颗粒形式，并且其中所述颗粒具有选自约1nm至约1μm的平均最大直径。6.根据权利要求5所述的药物制剂，其中所述式(IIIC)的化合物或盐的颗粒具有选自约1nm至约200nm的平均直径。7.根据权利要求5所述的药物制剂，其中所述式(IIIC)的化合物或盐的颗粒具有选自约400nm至约600nm的平均直径。8.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述式(IIIC)的化合物或盐的颗粒具有选自约450nm至约550nm的平均直径。9.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中超过80％的所述颗粒具有选自约450nm至约550nm的平均最大直径。10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含至少约90wt％的水。11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含增加所述制剂的粘度的试剂。12.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述增加所述制剂的粘度的试剂选自羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、山梨醇、结冷胶(高或低酰基)、黄原胶、葡聚糖、瓜尔胶、刺槐豆胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、壳聚糖、果胶、藻酸盐、木葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜胶及其组合。13.根据权利要求12所述的药物制剂，其中所述增加所述制剂的粘度的试剂是结冷胶。14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂具有约0.005Pa.s至约0.030Pa.s的粘度。15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含用于调节所述制剂的pH的试剂。16.根据权利要求15所述的药物制剂，其中所述用于调节所述制剂的pH的试剂选自盐酸、硼酸、氢氧化钠和氢氧化钾。17.根据权利要求16所述的药物制剂，其中所述用于调节所述制剂的pH的试剂是硼酸。18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂具有选自约5至约9的pH。19.根据权利要求18所述的药物制剂，其中所述制剂具有选自约7至约8的pH。20.根据权利要求19所述的药物制剂，其中所述制剂具有约7.4的pH。21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含用于调节所述制剂的摩尔渗透压浓度的试剂。22.根据权利要求21所述的药物制剂，其中所述用于调节所述制剂的摩尔渗透压浓度的试剂是甘露醇。23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含缓冲剂。24.根据权利要求23所述的药物制剂，其中所述缓冲剂选自氨丁三醇、磷酸钾、磷酸钠、盐水柠檬酸钠缓冲液(SSC)、乙酸盐、盐水、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸缓冲液(HEPES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸缓冲液(MOPS)和哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)缓冲液(PIPES)、乙酸钠-硼酸原液、硼酸-碳酸钠与氯化钠溶液、硼酸-硼酸钠缓冲液、磷酸钠和磷酸钾缓冲液、硼酸-碳酸钠与氯化钾，或其组合。25.根据权利要求23或24所述的药物制剂，其中所述制剂包含约0.1wt％至约4wt％的缓冲剂。26.根据权利要求1至25中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含分散...

【专利技术属性】
技术研发人员：利亚·马克里，杰里·卡格尔，安吉尔·帕迪拉，大卫·贝克，加里·库克，哈伦·塔克鲁里，埃米特·坎宁安，
申请(专利权)人：视点医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US