The invention relates to the target kinin releasing enzyme B, the plasma (f) factor 1 (KLKB1) gene, the factor XII (Hagemann factor) (F12) gene, or the RNAi agent of the kallikrein 1 (KNG1) gene, such as the double stranded RNAi agent, and the use of these RNAi agents to inhibit the expression of the KLKB1, F12, and / or KNG1 genes and the treatment of hereditary blood. Methods for subjects with tubular edema (HAE) and / or those associated with contact activation pathways.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】因子XII(哈格曼因子)(F12)、激肽释放酶B、血浆(夫列契因子)1(KLKB1)和激肽原1(KNG1)iRNA组合物及其使用方法相关申请本申请要求于2015年5月6日提交的美国专利临时申请第62/157,890号、于2015年11月30日提交的美国专利临时申请第62/260,887号、及于2015年12月14日提交的美国专利临时申请第62/266,958号的优先权。前述申请各自的整体内容是借由引用而并入本文。序列表本申请含有序列表,该序列表已经以ASCII格式经由电子版形式提交且借由引用而一起整体并入本文。于2016年5月3日创建的所述ASCII副本命名为121301-03120_SL.txt,其大小为721,827字节。
技术介绍
凝血系统对于止血是必不可少,其响应于血管损伤而于局部产生由纤维蛋白网及经活化的血小板形成的血块。凝血、凝血酶产生、及纤维蛋白形成可借由两种截然不同的途径起始,称为外源途径及内源途径。该外源途径包括,于血管损伤的位点,将血浆因子VIIa(FVIIa)结合至血管外组织因子(TF)。该内源途径是借由血浆因子XII(F12)在称为接触活化的过程中表面依赖性活化为F12a而起始。接触活化包括两种其他蛋白质,作为双分子复合物循环的前激肽释放酶及高分子量激肽原。总体上,此三种蛋白质,FXII、前激肽释放酶及HK,包含该“接触活化途径”,也称为“血管舒缓素激肽系统”。当借由将F12接合至荷负电的表面(或大分子)而起始该接触活化途径时,是诱发F12中的构形改变,导致活性F12(F12a)的形成。F12a裂解前激肽释放酶以产生活性激肽释放酶(α-激 ...
【技术保护点】
1.一种双链核糖核酸(dsRNA)剂,用于抑制因子XII(哈格曼因子)(F12)的表达,其中,该dsRNA剂包含正义链及反义链,其中,该正义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQ ID NO:9的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸;并且该反义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQ ID NO:10的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.06 US 62/157,890;2015.11.30 US 62/260,887;1.一种双链核糖核酸(dsRNA)剂,用于抑制因子XII(哈格曼因子)(F12)的表达,其中,该dsRNA剂包含正义链及反义链,其中,该正义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:9的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸;并且该反义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:10的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸。2.一种双链核糖核酸(dsRNA)剂,用于抑制因子XII(哈格曼因子)(F12)的表达,其中,该dsRNA剂包含正义链及反义链,该反义链包含互补区域,该互补区域包含至少15个邻接核苷酸且与表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及27的任一者中所列的反义序列的任一者差异不超过3个核苷酸。3.一种双链核糖核酸(RNAi)剂,用于抑制因子XII(哈格曼因子)(F12)基因的表达,其中,该双链RNAi剂包含正义链及反义链,该反义链包含互补区域,该互补区域包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:9的核苷酸2000-2060差异不超过3个核苷酸。4.一种双链核糖核酸(dsRNA)剂,用于抑制激肽释放酶B、血浆(夫列契因子)1(KLKB1)的表达,其中,该dsRNA剂包含正义链及反义链,其中,该正义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:1的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸;并且该反义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:2的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸。5.一种双链核糖核酸(dsRNA)剂,用于抑制激肽释放酶B、血浆(夫列契因子)1(KLKB1)的表达,其中,该dsRNA剂包含正义链及反义链,该反义链包含互补区域,该互补区域包含至少15个邻接核苷酸且与表3、4、19A、或19B任一者中所列的任一反义序列差异不超过3个核苷酸。6.一种双链核糖核酸(dsRNA)剂,用于抑制激肽原1(KNG1)的表达,其中,该dsRNA剂包含正义链及反义链,其中,该正义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:17的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸;并且该反义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:18的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸。7.一种双链核糖核酸(dsRNA)剂,用于抑制激肽原1(KNG1)的表达,其中,该dsRNA剂包含正义链及反义链,该反义链包含互补区域,该互补区域包含至少15个邻接核苷酸且与表15、16、19E、或19F任一者中所列的任一反义序列差异不超过3个核苷酸。8.如权利要求1至7中任一项所述的dsRNA剂,其中,该dsRNA剂包含至少一个经修饰的核苷酸。9.一种双链核糖核酸(dsRNA)剂,用于抑制因子XII(哈格曼因子)(F12)的表达,其中,该dsRNA剂包含形成双链区域的正义链及反义链,其中,该正义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:9的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸;并且该反义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:10的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸,其中,该正义链的实质上全部核苷酸及该反义链的实质上全部核苷酸是经修饰的核苷酸,并且其中,该正义链是接合至附接于3'末端的配体。10.一种双链核糖核酸(dsRNA)剂,用于抑制激肽释放酶B、血浆(夫列契因子)1(KLKB1)的表达,其中,该dsRNA剂包含形成双链区域的正义链及反义链,其中,该正义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:1的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸;并且该反义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:2的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸,其中,该正义链的实质上全部核苷酸及该反义链的实质上全部核苷酸是经修饰的核苷酸,并且其中,该正义链是接合至附接于3'-末端的配体。11.一种双链核糖核酸(dsRNA)剂,用于抑制激肽原1(KNG1)的表达,其中,该dsRNA剂包含形成双链区域的正义链及反义链,其中,该正义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:17的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸;并且该反义链包含至少15个邻接核苷酸且与SEQIDNO:18的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸,其中,该正义链的实质上全部核苷酸及该反义链的实质上全部核苷酸是经修饰的核苷酸,并且其中,该正义链是接合至附接于3'-末端的配体。12.如权利要求9至11中任一项所述的dsRNA剂,其中,该正义链的全部核苷酸及该反义链的全部核苷酸包含修饰。13.如权利要求8至12中任一项所述的dsRNA剂,其中,该经修饰的核苷酸的至少一个是选自下列所组成的组:脱氧核苷酸、3'-末端脱氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、锁核苷酸、未锁核苷酸、构形限定的核苷酸、约束性乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2’-氨基修饰的核苷酸、2'-O-烯丙基修饰的核苷酸、2'-C-烷基修饰的核苷酸、2'-羟基修饰的核苷酸、2'-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2'-O-烷基修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基磷酸酯基的核苷酸、包含5'-磷酸酯的核苷酸、以及包含5'-磷酸酯模拟物的核苷酸。14.如权利要求8至12中任一项所述的dsRNA剂,其中,该经修饰的核苷酸的至少一个是选自2'-O-甲基修饰及2'-氟修饰所组成的组。15.如权利要求13或14所述的dsRNA剂,进一步包含至少一个硫代磷酸酯核苷酸间链联。16.如权利要求15所述的dsRNA剂,其中,该dsRNA剂包含6个至8个硫代磷酸酯核苷酸间链联。17.如权利要求1至7中任一项所述的dsRNA剂,其中,该互补区域的长度是至少17个核苷酸。18.如权利要求1至7中任一项所述的dsRNA剂,其中,该互补区域的长度是19至30个核苷酸。19.如权利要求18所述的dsRNA剂,其中,该互补区域的长度是21个核苷酸。20.如权利要求18所述的dsRNA剂,其中,该互补区域的长度是21至23个核苷酸。21.如权利要求18所述的dsRNA剂,其中,该互补区域的长度是19个核苷酸。22.如权利要求1至21中任一项所述的dsRNA剂,其中,每一条链的长度是不超过30个核苷酸。23.如权利要求1至21中任一项所述的dsRNA剂,其中,每一条链的长度是独立为19至30个核苷酸。24.如权利要求1至20中任一项所述的dsRNA剂,其中,每一条链的长度是独立为19至25个核苷酸。25.如权利要求1至23中任一项所述的dsRNA剂,其中,至少一条链包含具有至少1个核苷酸的3’突出。26.如权利要求1至23中任一项所述的dsRNA剂,其中,至少一条链包含具有至少2个核苷酸的3’突出。27.如权利要求1至7中任一项所述的dsRNA剂,进一步包含配体。28.如权利要求27所述的dsRNA剂,其中,该配体是接合至该dsRNA剂的正义链的3’端。29.如权利要求9至11及28中任一项所述的dsRNA剂,其中,该配体是N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)衍生物。30.如权利要求29项所述的dsRNA剂,其中,该配体是31.如权利要求30项所述的dsRNA剂,其中,该dsRNA剂是如下方案中所示的接合至该配体其中,X是O或S。32.如权利要求31所述的dsRNA剂,其中,X是O。33.如权利要求1所述的dsRNA剂,其中,该剂是选自AD-66170、AD-66173、AD-66176、AD-66125、AD-66172、AD-66167、AD-66165、AD-66168、AD-66163、AD-66116、AD-66126、及AD-67244所组成的组。34.如权利要求4所述的dsRNA剂,其中,该剂是选自AD-65077、AD-65170、AD-65103、AD-65083、AD-65087、AD-65149、AD-64652、AD-65162、AD-65153、AD-65084、AD-65099、及AD-66948所组成的组。35.如权利要求6所述的dsRNA剂,其中,该剂是选自AD-66259、AD-66261、AD-66262、AD-66263、AD-6634、及AD-67344所组成的组。36.一种细胞,含有如权利要求1至35中任一所述的dsRNA剂。37.一种载体,编码如权利要求1至3中任一所述的dsRNA剂的至少一条链。38.一种载体,编码如权利要求4或5所述的dsRNA剂的至少一条链。39.一种载体,编码如权利要求6或7所述的dsRNA剂的至少一条链。40.一种用于抑制KLKB1基因的表达的药物组合物,包含如权利要求4、5及10中任一所述的dsRNA剂或如权利要求38所述的载体。41.一种用于抑制F12基因的表达的药物组合物,包含如权利要求1至3及9中任一所述的dsRNA剂或如权利要求37所述的载体。42.一种用于抑制KNG1基因的表达的药物组合物,包含如权利要求6、7及11中任一所述的dsRNA剂或如权利要求39所述的载体。43.如权利要求40至42中任一所述的药物组合物,其...
【专利技术属性】
技术研发人员:A·阿金克,G·辛克尔,M·迈尔,J·巴特勒,刘璟璇,
申请(专利权)人:阿尔尼拉姆医药品有限公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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