转甲状腺素蛋白（TTR）iRNA组合物和其使用方法技术

本发明专利技术涉及靶向转甲状腺素蛋白(TTR)基因的RNAi药剂，例如双链RNA(dsRNA)药剂。本发明专利技术还涉及使用此类RNAi药剂抑制TTR基因的表达的方法，以及预防和治疗TTR相关病症的方法，所述病症例如老年性系统性淀粉样变性(SSA)、系统性家族性淀粉样变性、家族性淀粉样多发性神经病(FAP)、家族性淀粉样心肌病(FAC)、软脑膜/中枢神经系统(CNS)淀粉样变性和高甲状腺素血症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、转甲状腺素蛋白(ttr)(也被称为前白蛋白)存在于血清和脑脊液(csf)中。ttr转运视黄醇结合蛋白(rbp)和甲状腺素(t4)，并且通过其与血液和csf中的rbp缔合而充当视黄醇(维生素a)的载剂。转甲状腺素蛋白因其转运甲状腺素和视黄醇而得名。ttr还用作蛋白酶，并且可以切割包含apoa-i(主要的hdl载脂蛋白)、淀粉样β肽和神经肽y在内的蛋白质。参见liz，m.a.等人(2010)《国际生物化学和分子生物学联盟(iubmb life)》，62(6)：429-435。

2、ttr是富含β折叠结构的四个相同的127氨基酸亚单位(单体)的四聚体。每个单体具有两个4链β折叠，并且其形状为长椭圆形。反平行β折叠相互作用将单体连接成二聚体。每个单体的短环形成主要的二聚体-二聚体相互作用。这两对环将二聚体的相对的凸β折叠分离以形成内部通道。

3、肝脏是ttr表达的主要部位。其它重要的表达位点包含脉络丛、视网膜(具体地视网膜色素上皮)和胰腺。

4、转甲状腺素蛋白是至少27种不同类型的蛋白质之一，是淀粉样原纤维形成中本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种用于抑制细胞中的转甲状腺素蛋白(TTR)的表达的双链核糖核酸(dsRNA)药剂，

2.根据权利要求1所述的dsRNA药剂，其中所述有义链包括2个至6个2'-氟修饰。

3.根据权利要求1或2所述的dsRNA药剂，其中所述有义链包括4个2'-氟修饰。

4.根据权利要求3所述的dsRNA药剂，其中所述4个2'-氟修饰位于从所述有义链的5'端起的位置7和9-11处。

5.根据权利要求1所述的dsRNA药剂，其中所述有义链包括3个2'-氟修饰。

6.根据权利要求3所述的dsRNA药剂，其中所述3个2'-氟修饰位于从所述有义链的5'...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种用于抑制细胞中的转甲状腺素蛋白(ttr)的表达的双链核糖核酸(dsrna)药剂，

2.根据权利要求1所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括2个至6个2'-氟修饰。

3.根据权利要求1或2所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括4个2'-氟修饰。

4.根据权利要求3所述的dsrna药剂，其中所述4个2'-氟修饰位于从所述有义链的5'端起的位置7和9-11处。

5.根据权利要求1所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括3个2'-氟修饰。

6.根据权利要求3所述的dsrna药剂，其中所述3个2'-氟修饰位于从所述有义链的5'端起的位置7-9处。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的dsrna药剂，其中所述反义链包括2个至6个2'-氟修饰。

8.根据权利要求7所述的dsrna药剂，其中所述反义链包括4个2'-氟修饰。

9.根据权利要求8所述的dsrna药剂，其中所述4个2'-氟修饰位于从所述反义链的5'端起的位置2、6、14和16处。

10.根据权利要求7所述的dsrna药剂，其中所述反义链包括2个2'-氟修饰。

11.根据权利要求10所述的dsrna药剂，其中所述2个2'-氟修饰位于从所述反义链的5'端起的位置14和16处。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括位于5'端三个末端核苷酸之间的两个硫代磷酸酯核苷酸间键。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的dsrna药剂，其中所述反义链包括位于3'端三个末端核苷酸之间的两个硫代磷酸酯核苷酸间键和位于5'末端三个末端核苷酸之间的两个硫代磷酸酯核苷酸间键。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的dsrna药剂，其中所述配体与所述dsrna药剂的所述有义链的3'端缀合。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的dsrna药剂，其中所述配体是n-乙酰基半乳糖胺(galnac)衍生物。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的dsrna药剂，其中所述配体是通过单价、二价或三价支链接头连接的一种或多种galnac衍生物。

17.根据权利要求15或16所述的dsrna药剂，其中所述配体是

18.根据权利要求17所述的dsrna药剂，其中所述dsrna药剂与所述配体缀合，如以下示意图所示

19.根据权利要求18所述的dsrna药剂，其中所述x是o。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的dsrna药剂，其中所述双链区的长度是19个至30个核苷酸对。

21.根据权利要求20所述的dsrna药剂，其中所述双链区的长度是19个至25个核苷酸对。

22.根据权利要求20所述的dsrna药剂，其中所述双链区的长度是19个至23个核苷酸对。

23.根据权利要求20所述的dsrna药剂，其中所述双链区的长度是23个至27个核苷酸对。

24.根据权利要求20所述的dsrna药剂，其中所述双链区的长度是21个至23个核苷酸对。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的dsrna药剂，其中每条链的长度独立地不超过30个核苷酸。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的dsrna药剂，其中所述有义链的长度是21个核苷酸，并且所述反义链的长度是23个核苷酸。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的dsrna药剂，其中至少一条链包括至少1个核苷酸的3'突出端。

28.根据权利要求1至26中任一项所述的dsrna药剂，其中至少一条链包括至少2个核苷酸的3'突出端。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括核苷酸序列5'-caagaguauuccauuuuuacu-3'，并且所述

30.根据权利要求1至28中任一项所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括核苷酸序列5'-ccaagaguauuccauuuuuau-3'，并且所述

31.根据权利要求1至28中任一项所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括核苷酸序列5'-agagtauuccauuuuuacu-3'，并且所述

32.根据权利要求1至29中任一项所述的dsrna药剂，其中所述有义链的核苷酸序列与5'-csasagagufaufufcfcauuuuuacu-3'的核苷酸序列相差不超过4个碱基，并且所述反义链的核苷酸序列与5'-asgfsuaaafaauggaaufacfucuugsgsu-3'的核苷酸序列相差不超过4个碱基，

33.根据权利要求32所述的dsrna药剂，其中所述有义链的核苷酸序列与5'-csasagagufaufufcfcauuuuuacu-3'的核苷酸序列相差不超过3个碱基，并且所述反义链的核苷酸序列与5'-asgfsuaaafaauggaaufacfucuugsgsu-3'的核苷酸序列相差不超过3个碱基。

34.根据权利要求33所述的dsrna药剂，其中所述有义链的核苷酸序列与5'-csasagagufaufufcfcauuuuuacu-3'的核苷酸序列相差不超过2个碱基，并且所述反义链的核苷酸序列与5'-asgfsuaaafaauggaaufacfucuugsgsu-3'的核苷酸序列相差不超过2个碱基。

35.根据权利要求34所述的dsrna药剂，其中所述有义链的核苷酸序列与5'-csasagagufaufufcfcauuuuuacu-3'的核苷酸序列相差不超过1个碱基，并且所述反义链的核苷酸序列与5'-asgfsuaaafaauggaaufacfucuugsgsu-3'的核苷酸序列相差不超过1个碱基。

36.根据权利要求35所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括5'-csasagagufaufufcfcauuuuuacu-3'的核苷酸序列，并且所述反义链包括5'-asgfsuaaafaauggaaufacfucuugsgsu-3'的核苷酸序列。

37.根据权利要求36所述的dsrna药剂，其中所述有义链由5'-csasagagufaufufcfcauuuuuacu-3'的核苷酸序列组成，并且所述反义链由5'-asgfsuaaafaauggaaufacfucuugsgsu-3'的核苷酸序列组成。

38.根据权利要求36中任一项所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括5'-csasagagufaufufcfcauuuuuacul96-3'的核苷酸序列，并且所述反义链包括5'-asgfsuaaafaauggaaufacfucuugsgsu-3'的核苷酸序列，其中l96是n-[三(galnac-烷基)-酰胺基癸酰基)]-4-羟脯氨醇。

39.根据权利要求32至38中任一项所述的dsrna药剂，其中所述dsrna药剂与所述配体缀合，如以下示意图所示

40.根据权利要求1至22和30中任一项所述的dsrna药剂，其中所述有义链的核苷酸序列与5'-cscsaagagfuafufufccauuuuuau-3'的核苷酸序列相差不超过4个碱基，并且所述反义链的核苷酸序列与5'-asufsaaaafauggaauafcufcuuggsusu-3'的核苷酸序列相差不超过4个碱基，

41.根据权利要求40所述的dsrna药剂，其中所述有义链的核苷酸序列与5'-cscsaagagfuafufufccauuuuuau-3'的核苷酸序列相差不超过3个碱基，并且所述反义链的核苷酸序列与5'-asufsaaaafauggaauafcufcuuggsusu-3'的核苷酸序列相差不超过3个碱基。

42.根据权利要求41所述的dsrna药剂，其中所述有义链的核苷酸序列与5'-cscsaagagfuafufufccauuuuuau-3'的核苷酸序列相差不超过2个碱基，并且所述反义链的核苷酸序列与5'-asufsaaaafauggaauafcufcuuggsusu-3'的核苷酸序列相差不超过2个碱基。

43.根据权利要求42所述的dsrna药剂，其中所述有义链的核苷酸序列与5'-cscsaagagfuafufufccauuuuuau-3'的核苷酸序列相差不超过1个碱基，并且所述反义链的核苷酸序列与5'-asufsaaaafauggaauafcufcuuggsusu-3'的核苷酸序列相差不超过1个碱基。

44.根据权利要求43所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括5'-cscsaagagfuafufufccauuuuuau-3'的核苷酸序列，并且所述反义链包括5'-asufsaaaafauggaauafcufcuuggsusu-3'的核苷酸序列。

45.根据权利要求44所述的dsrna药剂，其中所述有义链由5'-cscsaagagfuafufufccauuuuuau-3'的核苷酸序列组成，并且所述反义链由5'-asufsaaaafauggaauafcufcuuggsusu-3'的核苷酸序列组成。

46.根据权利要求44所述的dsrna药剂，其中所述有义链包括5'-cscsaagagfuafufufccauuuuuau-3'的核苷酸序列，并且所述反义链包括5'-asufsaaaafauggaauafcufcuuggsusu-3'的核苷酸序列，其中l96是n-[三(galnac-烷基)-酰胺基癸酰基)]-4-羟脯氨醇。

47.根据权利要求40至46中任一项所述的dsrna药剂，其中所述dsrna药剂与所述配体缀合，如以下示意图所示

48.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·K·施莱格尔，A·卡斯托雷诺，J·D·麦金因克，
申请(专利权)人：阿尔尼拉姆医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：