苯并三环类衍生物、其制备方法与用途技术

本发明专利技术涉及一类具有如下通式(I)所示结构的苯并三环类衍生物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、包括该衍生物的药物组合物、及其用途。所述苯并三环类衍生物对Hh信号通路具有抑制活性，可作为分子靶向药物在抗肿瘤领域中应用。

Benzo tricyclic derivatives, preparation methods and uses thereof

The present invention relates to a class of benzoate derivatives, its outer racemes, enantiomers, enantiomers, unenantiomers, or pharmaceutically acceptable salts, their preparation methods, pharmaceutical compositions including the derivatives, and their use for the structure of the general formula (I) as shown below. The benzotricyclic derivatives have inhibitory activity on the Hh signaling pathway, and can be used as molecular targeted drugs in the field of anti-tumor.

【技术实现步骤摘要】
苯并三环类衍生物、其制备方法与用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一类新型的苯并三环类衍生物、其制备方法、包括该衍生物的药物组合物、及其用途。所述苯并三环类衍生物对Hh信号通路具有抑制活性，可作为分子靶向药物在抗肿瘤领域中应用。
技术介绍
分子靶向抗肿瘤药物是当今研究抗肿瘤药物的主流趋势，而靶向Hedgehog(Hh)信号通路的抗肿瘤药物是这一领域的研究热点。Hedgehog(Hh)信号转导通路广泛存在于人体中，它主要参与了胚胎的发育与形成，是一个经典的控制胚胎发育的信号转导途径。在成年后，Heghehog信号通路除了参与组织的维持和修复外，一直处于抑制状态。而异常激活hedgehog信号传导可引起多种肿瘤的发生，如基底细胞癌(BCC)、髓母细胞瘤、肺癌、胰腺癌等。因此Hedgehog信号通路的研究对临床治疗以及新型抗癌药物的研发具有重要作用。Hh信号传导通路由Hh配体、12次跨膜蛋白PTCH、下游7次跨膜Smo蛋白以及信号转录因子Gli家族4部分组成，脊椎动物的Shh、Dhh和Ihh3个同源基因可以编码类似的分泌蛋白即Hh配体，其本身并不具有活性，但可以通过自身催化加工的能力经修饰后产生生物学活性。Hh配体活化后可以与细胞膜上的受体PTCH(patched)和Smo(smoothened)发挥信号转导作用。PTCH是一种12次跨膜蛋白，有2个细胞外结合域和1个细胞内结合域。在没有配体激活的情况下，这种膜蛋白可抑制它下游的Smo蛋白的活性。Smo蛋白是具有7个疏水跨膜区的信号转导蛋白，是GPCRF家族的受体之一。激活的Smo蛋白将信号向下游传导，激活转录因子Gli基因家族，包括Gli1、Gli2和Gli3。鉴于Hh信号通路与肿瘤及肿瘤干细胞的发生、发展的密切关系，围绕Hh信号通路抑制剂的研究成为热点，且目前已有多个涉及Hh信号通路的化合物上市或处于临床研究阶段。靶向Hh信号通路的小分子抑制剂根据其作用靶点大约分3类：靶向其配体Hh的小分子抑制剂，如：Robotikinin(Nat.Chem.Biol.2009,5,154-156)；靶向转录因子Gli的小分子抑制剂，如：GANT61(PNAS.2007,104,8455-8460)和三氧化二砷(PNAS.2010,107,13432-13437)等；靶向其受体Smo蛋白的小分子抑制剂，这是目前靶向Hh信号通路抑制剂开发最多和最成功的靶点，其代表化合物有：GDC-0449(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,5576-5581)、LDE225(ACSMed.Chem.Lett.2010,1,130–134)、NVP-LEQ506(ChemMedChem2013,8,1261-1265)、PF-04449913(ACSMed.Chem.Lett.2011,3,106-111.)等，其中GDC-0449和LDE225作为治疗中晚期基底细胞癌(basalcellcarcinoma，BCC)的抗肿瘤药物已经成功上市。目前，已经上市的GDC-0449和LDE225都存在着原发性耐药和继发性耐药的问题，同时还产生多种副作用。而我国国内对靶向Hh信号通路抑制剂的研发还处于初级阶段，仅恒瑞的环咪德吉处于临床一期研究。因此，研发一类结构新颖，性质优良，同时具有我国自主知识产权的靶向Hh信号通路的抗肿瘤药物具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类通式(I)所示的苯并三环类衍生物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐。通过对所述苯并三环类衍生物的靶向Hh信号通路抑制作用的研究，发现其具有抑制Hedgehog信号通路的作用，从而可以用于分子靶向抗肿瘤药物。本专利技术的再一目的为提供制备上述苯并三环类衍生物的方法。本专利技术的再一目的为提供包含治疗有效量的选自上述苯并三环类衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的用于分子靶向抗肿瘤的药物组合物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。本专利技术的再一目的是提供上述苯并三环类衍生物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、或药物组合物在制备用于分子靶向抗肿瘤药物中的用途。本专利技术的再一目的为提供一种用于分子靶向抗肿瘤的药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述苯并三环类衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及其他药学上可接受的治疗剂，特别是其它抗肿瘤药物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。本专利技术的再一目的为提供一种抗肿瘤的方法，所述方法包括给需要该治疗的患者给药治疗有效量的选自根据本专利技术的苯并三环类衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，或根据本专利技术的包含治疗有效量的选自根据本专利技术的苯并三环类衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。根据本专利技术的第一方面，其提供了一种通式(I)所述的苯并三环类衍生物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的药学上可接受的盐：其中：n为0或1；R1为C1-C4烷基、或C3-C8环烃基；优选地，R1为C3-C8环烃基；更优选地，R1为C3-C6环烃基；更优选地，R1为环丙烷或环己烷；R2为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8的环烃基、取代或未取代的包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烃基，其中，在R2被进一步取代的情况下，R2上的所述取代基选自C1-C4烷基、羟基、氨基、C1-C3烷氧基、包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烃基、C6-C10芳基、包含一个以上的选自O、N或S原子的5-10元杂芳基，在R2上的所述取代基中，所述包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烃基、C6-C10芳基、包含一个以上的选自O、N或S原子的5-10元杂芳基还可进一步被R3所取代；R3选自羟基、氨基、C1-C4酰氨基、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C4酰基、羟基取代的C1-C4酰基、羟基取代的C1-C4烷基；优选地，R2为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烷基，其中，在R2被进一步取代的情况下，R2上的所述取代基选自C1-C4烷基、羟基、包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、包含一个以上的选自O、N或S原子的5-10元杂芳基，在R2上的所述取代基中，所述包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、包含一个以上的选自O、N或S原子的5-10元杂芳基还可进一步被R3所取代；R3选自C1-C3烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4酰基、羟基取代的C1-C4酰基、羟基取代的C1-C4烷基；或者，优选地，R2选自优选地，R2为羟乙基、羟丙基、甲基哌啶基、吡啶基甲基、叔丁氧羰基哌啶基甲基、羟乙酰基哌啶基甲基、甲氧基苄基；更优选地，R2为羟乙基、(R)-1-羟基丙-2-基、1-甲基哌啶-4-基、3-吡啶基甲基、1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基、2-羟乙酰基哌啶-4-基甲基、4-甲氧基苄基；X，Y各自独立但不同时为CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下面通式(I)所示结构的苯并三环类衍生物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种具有下面通式(I)所示结构的苯并三环类衍生物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐：其中，n为0或1；R1为C1-C4烷基或C3-C8环烃基；R2为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8的环烃基、取代或未取代的包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烃基，其中，在R2被进一步取代的情况下，R2上的所述取代基选自C1-C4烷基、羟基、氨基、C1-C3烷氧基、包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烃基、C6-C10芳基、包含一个以上的选自O、N或S原子的5-10元杂芳基，在R2上的所述取代基中，所述包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烃基、C6-C10芳基或包含一个以上的选自O、N或S原子的5-10元杂芳基还可进一步被R3所取代；R3选自羟基、氨基、C1-C4酰氨基、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C4酰基、羟基取代的C1-C4酰基、羟基取代的C1-C4烷基；X，Y各自独立但不同时为CH2、NR4，所述R4选自-SO2R5、-COR5、-CONR5；R5选自取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烃基、取代或未取代的的C6-C10芳基、取代或未取代包含一个以上的选自O、N或S原子的5-10元杂芳基，在R5被进一步取代的情况下，R5上的取代基为C1-C4烷基、羟基、氨基、C1-C4酰氨基、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基中的一个或多个的取代基。2.如权利要求1所述的苯并三环类衍生物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1为C3-C8环烃基；R2为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烷基，其中，在R2被进一步取代的情况下，R2上的所述取代基选自C1-C4烷基、羟基、包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、包含一个以上的选自O、N或S原子的5-10元杂芳基，在R2上的所述取代基中，所述包含一个以上的选自O、N或S原子的3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、包含一个以上的选自O、N或S原子的5-10元杂芳基还可进一步被R3所取代；R3选自C1-C3烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4酰基、羟基取代的C1-C4酰基、羟基取代的C1-C4烷基；或者，优选地，R2选自X，Y各自独立但不同时为CH2、NR4，所述R4选自-SO2R5、-COR5、-CONR5；R5为取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡唑基、环己烷基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的苯基，在R5被进一步取代的情况下，R5上的取代基为C1-C4烷基、C1-C4的酰氨基、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C3的卤代烷基、C1-C3的卤代烷氧基中的一个或多个的取代基。3.如权利要求1所述的苯并三环类衍生物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1为C3-C6环烃基；优选地，R1为环丙烷或环己烷；R2为羟乙基、羟丙基、甲基哌啶基、吡啶基甲基、叔丁氧羰基哌啶基甲基、羟乙酰基哌啶基甲基、甲氧基苄基；优选地，R2为羟乙基、(R)-1-羟基丙-2-基、1-甲基哌啶-4-基、3-吡啶基甲基、1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基、2-羟乙酰基哌啶-4-基甲基、4-甲氧基苄基；X，Y各自独立但不同时为CH2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，谭文福，刘刚，黄文静，刘晓华，王娟，杨君，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31