包含吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮或相关环系的抗菌剂制造技术

本发明专利技术涉及新化合物或其药学上可接受的盐、相应的药物组合物和治疗方法或用途(作为用于细菌感染的抗菌药物)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮或相关环系的抗菌剂本专利
本专利技术涉及新化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、含有它们的相应的药物组合物和治疗方法或用途(作为抗菌药物)。本专利技术背景在过去几十年中，抗微生物药物耐药性的频率及其与严重传染病的关联以惊人的速度增加。例如，在美国，疾病控制和预防中心(theCentersforDiseaseControlandPrevention)估计大约有170万来自所有类型的微生物(包括细菌)的医院相关的感染，共造成或促成99,000例死亡(每年)。医院感染可导致严重肺炎以及尿道、血流和身体其它部位的感染。许多类型难以用抗生素进行攻击，并且抗生素耐药性正在蔓延到能够感染医院外人群的细菌(参见,Pollack,Andrew."RisingThreatofInfectionsUnfazedbyAntibiotics"NewYorkTimes,2010年2月27日)。这种高的耐药率会增加与医院感染相关的发病率、死亡率和成本。存在对鉴定具有新的抗菌作用模式的新的先导系列的觉察到的需要。抗菌药物耐药性的问题由于存在对多种抗菌药物耐药的细菌菌株而变得复杂。耐药性感染对公众健康，特别是对于重症住院患者而言的威胁越来越大。因为仅存在很少的治疗方案，源自多药耐药MRSA、铜绿假单胞菌和不动杆菌属种以及耐药的肺炎克雷伯菌的感染对于医学界而言是巨大的挑战。不幸的是，尽管对当前疗法的耐药性持续蔓延，但治疗这些感染的新临床试剂的数量仍很少。WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO01/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004035569、WO2004089947、WO04024712、WO04024713、WO04087647、WO2005016916、WO2005097781、WO06010831、WO04035569、WO04089947、WO06021448、WO06032466、WO06038172、WO06046552、WO06134378WO06137485和WO08009700公开了具有抗菌活性的喹啉、N-乙基喹诺酮、N-乙基-氮杂喹诺酮、萘啶、吗啉、环己烷、哌啶和哌嗪衍生物。因此，需要新的抗菌药物，特别是具有新颖作用机制的抗菌药物。本专利技术概述本专利技术涉及新化合物或其药学上可接受的盐、含有它们的相应的药物组合物和治疗方法或用途(作为抗菌药物)。在一个方面中，本专利技术提供了式(I)的化合物:其中:Z1是C或N，Z2是CH或N，并且其中当Z1是N时，R1不存在；R1、R2和R3独立地选自-H或(C1-C6)烷基；X1选自O或S；L1选自键、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR2；X选自(C5-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C12)环烷基或(C2-C9)杂环；L2选自键、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR3；Y是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的(C5-C14)杂芳基；其中:所述(C5-C14)杂芳基任选地被至少一个独立地选自以下的基团取代：(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、-O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、-OH、CH2-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2；其中:R7是卤素或–N=N=N；m是0-8的整数；n是0-8的整数；p是0-8的整数；和q是0-8的整数；或其药学上可接受的盐。在另一个方面中，本专利技术提供了药物组合物，其包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在另一个方面中，本专利技术提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括给需要其的对象施用根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。在另一个方面中，本专利技术提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括给需要其的对象施用包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个方面中，本专利技术提供了本专利技术的化合物或药学上可接受的盐或相应的药物组合物用于制造治疗细菌感染的药物的用途。本文给出了本专利技术的这些和其它方面。本专利技术详述本申请通篇提及了涉及化合物、组合物和方法的各种实施方案。所描述的各种实施方案旨在提供各种说明性实例，并且不应被解释为对备择方案(alternativespecies)的描述。而应该注意的是，本文提供的各种实施方案的描述可以具有重叠的范围。本文讨论的实施方案仅仅是说明性的，并不意味着限制本专利技术的范围。应该理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不意图限制本专利技术的范围。在本说明书和随后的权利要求书中，将提及许多术语，其应被定义为具有以下含义。此外，本文引用的所有出版物、专利和专利申请(无论是上文还是下文)特此通过引用以其整体并入。如本文所用，术语“任选取代的”是指基团(诸如其可以包括但不限于烷基、芳基、杂芳基等)可以未被取代，或者该基团可以被一个或多个所定义的取代基取代。在可以从多个可替换的基团中选择基团的情况下，所选择的基团可以是相同的或不同的。术语“独立地”是指当多于一个取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可以相同或不同。最后，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非内容另有明确规定，否则单数形式“一种”、“一个”、“所述”和“一”包括复数指代物。如本文所用，除非另有说明，否则“烷基”是指具有1至14个碳原子且在一些实施方案中具有1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。“(Cx-Cy)烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。术语“烷基”包括例如直链和支链烃基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。“亚烷基”是指具有1至10个碳原子且在一些实施方案中具有1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“(Cu-Cv)亚烷基”是指具有u至v个碳原子的亚烷基。亚烷基包括支链和直链烃基。例如，“(C1-C6)亚烷基”意指包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、亚戊基等。这样，术语“亚丙基”可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.16 US 62/205732;2016.03.16 US 62/3089281.式(I)的化合物:其中:Z1是C或N，Z2是CH或N，并且其中当Z1是N时，R1不存在；R1是H或(C1-C6烷基)；X1是O或S；L1是键、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR2；其中:R2是H或(C1-C6)烷基；X选自(C5-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C12)环烷基和(C2-C9)杂环；L2是键、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR3；其中:R3是H或(C1-C6)烷基；Y是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的(C5-C14)杂芳基；其中:所述(C5-C14)杂芳基任选地被至少一个独立地选自以下的基团取代：(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、-O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、-OH、CH2-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2；其中:R7是卤素或–N=N=N；m是0-8的整数；n是0-8的整数；p是0-8的整数；和q是0-8的整数；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物，其中m、n、p和q各自独立地是0或1。3.根据权利要求2的化合物，其中m是1，n是0，p是0并且q是1。4.根据权利要求1-3中的任一项的化合物，其中L1和L2各自是NH。5.根据权利要求1-4中的任一项的化合物，其中X是(C3-C12)环烷基。6.根据权利要求1-5中的任一项的化合物，其中X是C6环烷基。7.根据权利要求1-6中的任一项的化合物，其中Y由下式表示:其中:X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10和X11各自独立地选自C、CH、CH2、N、NH和S，并且其中:所述基团可以任选地被1个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5；其中:R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、–O-CH-(R7)2；并且其中:R7是卤素或–N=N=N。8.根据权利要求7的化合物，其中Y由下式表示:其中:作为双键或单键存在。9.根据权利要求8的化合物，其中作为双键存在并且X8和X11作为N存在。10.根据权利要求9的化合物，其中X5和X10各自独立地作为被1个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5的基团取代的C存在；其中:R4和R5各自独立地选自H、(C1-C6)烷基和-OH、-CH=N-(R6)；其中:R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、–O-CH-(R7)2；其中:R7是卤素并且其中X6、X7和X9各自独立地作为CH或–N=N=N存在。11.根据权利要求10的化合物，其中X5和X10被C1-C6烷氧基和卤素取代。12.根据权利要求11的化合物，其中X5和X10被C1烷氧基和选自C或F的卤素取代。13.根据权利要求1-12中的任一项的化合物，其中X1是O。14.根据权利要求1-12中的任一项的化合物，其中X是S。15.根据权利要求1-14中的任一项的化合物，其中R1是H。16.式(II)的化合物:其中:R10和R15各自独立地选自H或(C1-C6)烷基X选自(C5-C6)环烷基、C6芳基、(C5-C6)杂环和(C5-C6)杂芳基；并且Y由下式表示:其中:X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10和X11各自独立地选自C、CH、CH2、N、NH和S；其中:基团X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10和X11中的每一个任选地被1个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5的基团取代；其中:R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)；其中:R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、–O-CH-(R7)2；其中:R7是卤素或–N=N=N，或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求16的化合物，其中R10和R15各自是H。18.根据权利要求16的化合物，其中X5和X10被C1烷氧基和选自C或F的卤素取代。19.式(III)的化合物:其中:R11、R12、R13、R14、R16和R17独立地选自H、(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基和卤素，或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求19的化合物，其中R11、R12、R13、R14、R16和R17独立地选自H、C1烷基、OH、C1烷氧基、Cl和F。21.化合物，其选自6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-{[(2-{4-[3-(2-氨基乙氧基)-6-氟喹喔啉-5-基]苯基}乙基)氨基]甲基}-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-{[(2-{4-[6-(2-氨基乙氧基)-3-氟-1,5-萘啶-4-基]苯基}乙基)氨基]甲基}-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-氨基乙氧基)-3-氟-1,5-萘啶-4-基]乙基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-[({6-氟-3-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]喹喔啉-5-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(8-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-{[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-3-羟基-4-{[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-{[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-10-基}氨基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；1-(2-氨基乙基)-7-氟-8-{[(1r,4r)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]甲氧基}-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-甲氧基-1-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；1-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)嘧啶-2-基]乙基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮；7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；6-({[(1R,4R)-4-({[3-(2-氨基乙氧基)-6-氟喹喔啉-5-基]氨基}甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(3S,4S)-4-羟基-1-[2-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)乙基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-甲氧基-4-{2-[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(2-甲氧基-1,7-萘啶-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-({[6-(2-氨基乙氧基)-3-氟-1,5-萘啶-4-基]氧基}甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-氟-3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1λ5,4-喹喔啉-1-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-4-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-甲氧基-N-[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]-1,5-萘啶-4-甲酰胺；6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,3S)-3-({[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}甲基)环戊基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮6-[({[(3S)-1-(2-{9-氧代-2H,3H,9H,10H-[1,4]二恶英并[2,3-f]喹喔啉-10-基}乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮6-[({[(3S)-1-[2-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)乙基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-氟-5-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-3-甲氧基-1λ5,4-喹喔啉-1-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-2-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1λ5,4-喹喔啉-1-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(10S)-2-甲氧基-8H,9H,10H-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-10-基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-4-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-氟-8-({[(1S,2R,4S)-2-羟基-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1-甲基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；6-[({[(1R,3R)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环丁基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-[({3-氟-6-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]-1,5-萘啶-4-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-2-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1S,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-4-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-10-基}氨基)环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；4-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-6-甲氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；(2S)-5-氟-2-({4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮杂三环[6.3.1.04,¹²]十二碳-4(12),5,7,9-四烯-11-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-氟-1-甲基-8-{[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]甲氧基}-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-氟-1,5-萘啶-4-基}乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-氟-1,5-萘啶-4-基}乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-4-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-甲氧基-1-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；6-[({[(3S)-1-[2-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)乙基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-4-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-1-(羟基甲基)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-10-基}氨基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；(3R)-5-氟-3-({4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮杂三环[6.3.1.04,¹²]十二碳-4,6,8(12),9-四烯-11-酮；6-[({2-[4-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(3S,4S)-1-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氟喹啉-8-基}乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；3-氟-6-甲氧基-4-({[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1λ5,5-1,5-萘啶-1-酮；3-氟-6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1λ5,5-1,5-萘啶-1-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(4,7-二甲氧基萘-1-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-氟-3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b]...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔海峰，A亨尼西，金琦，TJ麦尔斯，SF莫斯，ND皮尔森，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权开发有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB