The invention discloses a benzoxazine oxazazone compound containing four hydropyridine, a preparation method, and an application in the preparation of a drug for the preparation of the drug and / or the prevention of infectious diseases caused by Mycobacterium tuberculosis. In particular, the present invention relates to compounds and stereoisomers of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, in which X, R1, and R2 are described in the instructions. The present invention is designed to prepare new compounds with the activity of Mycobacterium tuberculosis, which can be used as a potential new drug and can be used to overcome the problems associated with resistance to Mycobacterium tuberculosis and to improve the properties of drug metabolism and improve safety on the basis of maintaining anti tuberculosis activity.
【技术实现步骤摘要】
含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
特别涉及通式(I)所示的含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法、药物组合物和其在制备治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的用途。
技术介绍
结核病(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病,是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病,结核病现在与艾滋病一样,成为全世界主要死亡原因之一。据世界卫生组织(WHO)估计(Globaltuberculosisreport2015):全世界有960万人在2014年罹患结核病(540万男人、320万妇女和100万儿童),死亡150万例(110万艾滋病毒阴性患者和40万艾滋病毒阳性患者),死亡病例包括89万男人、48万妇女和14万儿童。化学治疗是结核病治疗的主要手段。1944年链霉素的使用,开创了抗结核药物治疗的新时代,随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的相继出现,使得治疗结核病疗程缩短到6个月,进入了“短程化疗时代”。尽管如此,长期药物联合治疗,使患者产生不良反应,难以坚持规律用药,加之所用药物多诞生于上世纪五六十年代,长期、广泛及不规范使用使得耐药菌发展日趋严重,出现多药耐药结核(MDR-TB)、广泛耐药结核(XDR-TB)与全部耐药结核(TDR-TB)。面对耐药结核,需使用价格昂贵且毒性较大的二线甚至三线抗结核药物。噁唑烷酮类化合物抑制细菌蛋白合成的初期,较之于现有抗结核药物具有全新的结构和独特的作用机制。利奈唑胺(Linezolid)在临床上以“off-lable”(非适应症)的 ...
【技术保护点】
1.如式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐:
【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐:其中,X为H或F;R1为-NHCOR3、-NHCSR3、-NHR3、-OR3、-NHCONHR4、-NHCSNHR4、-NHCOOR4、-NHCSOR4、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基;R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基;R4为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环烷基;所述的取代或未取代的3-6元杂环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子;所述R1、R3、R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团:F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基;R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基;所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团:F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基;在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时,所述的R5选自H、C1-C3烷基,R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或未取代的C1-C3烷基,NR5R6也可组成被F、Cl、Br、氨基、羟基、羧基、氧代基团、C1-C3烷基取代或未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐,所述的化合物由通式(II)所示:其中,X、R1、R2定义同权利要求1。3.根据权利要求1至2任一项的所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐,其中,X为H;R1为-NHCOR3、-NHR3、-OR3、-NHCOOR4、取代或未取代的5-6元杂芳基;R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基;R4为取代或未取代的C1-C4烷基;所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子;所述R1、R3、R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团:F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基;R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基;所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团:F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基;在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时,所述的R5选自H、C1-C3烷基,R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或未取代的C1-C3烷基,NR5R6也可组成被F、Cl、Br、氨基、羟基、羧基、氧代基团、C1-C3烷基取代或未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基。4.根据权利要求1至2任一项的所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐,所述的化合物由通式(II-A)所示:R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基;所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团:F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基;在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时,所述的R5选自H、C1-C3烷基,R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或未取代的C1-C3烷基,NR5R6也可组成被F、Cl、Br、氨基、羟基、羧基、氧代基团、C1-C3烷基取代或未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基;R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基;所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子;所述R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团:F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基。5.根据权利要求1至2任一项的所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐,所述的化合物由通式(II-B)所示:R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基;所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团:F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基;在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时,所述的R5选自H、C1-C3烷基,R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或...
【专利技术属性】
技术研发人员:黄海洪,张东峰,赵红义,
申请(专利权)人:中国医学科学院药物研究所,
类型:发明
国别省市:北京,11
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