吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物制造技术

本发明专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物。具体而言，本发明专利技术涉及一种化合物，或其药用盐或溶剂化物，或者它们的结合物，选自由C1、C4和C6所组成的组，其中：(a)R10是H，且R11是OH、ORA，其中RA是饱和C1‑4烷基；(b)R10和R11形成键接它们的氮原子和碳原子之间的氮‑碳双键；或(c)R10是H且R11是SOzM，其中z为2或3且M是单价药用阳离子，或者两个M一起是二价药用阳离子。 1

Pyrrole, benzo, two azazem and target binding

The invention relates to pyrrobenzo two azazo and targeted conjugates. In particular, the invention relates to a compound, or its medicinal salt or solvation, or their conjugates, and select groups of free C1, C4 and C6, in which (a) R10 is H, and R11 is OH, ORA, and RA is saturated C1 4 alkyl; (b) and bonds are formed to connect their nitrogen atoms to carbon atoms between their nitrogen atoms and carbon atoms. , or (c) R10 is H and R11 is SOzM, where Z is 2 or 3, and M is a monovalent pharmaceutical cation, or two M is two valence pharmaceutical cation. One

【技术实现步骤摘要】
吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物本申请是申请日为2012年10月12日的题为“吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物”的中国专利申请号201280062295.4的分案申请。
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂(吡咯并苯并二氮杂卓)(PBD)，具体而言是在每个单体单元中的C2位置处具有C2-C3双键和芳基的吡咯并苯并二氮杂二聚体，及其在靶向结合物中的包夹(内含，inclusion)。
技术介绍
某些吡咯并苯并二氮杂(PBD)具有识别并结合至特异性DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素，发现于1965年(Leimgruber，etal.，J.Am.Chem.Soc.，87，5793-5795(1965)；Leimgruber，etal.，J.Am.Chem.Soc.，87，5791-5793(1965))。从那时起，已经报道了许多天然PBD，而对各种类似物已经开发出许多合成路径(Thurston，etal.，Chem.Rev.1994，433-465(1994)；Antonow，D.andThurston，D.E.，Chem.Rev.2011111(4)，2815-2864)。这些家族成员包括赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski，etal.，J.Antibiotics，40，145-148(1987))、奇卡霉素(chicamycin)(Konishi，etal.，J.Antibiotics，37，200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston，etal.，Chem.Brit.，26，767-772(1990)；Bose，etal.，Tetrahedron，48，751-758(1992))、甲基氨茴霉素(mazethramycin)(Kuminoto，etal.，J.Antibiotics，33，665-667(1980))、新茴霉素(neothramycins)A和B(Takeuchi，etal.，J.Antibiotics，29，93-96(1976))、泊罗霉素(porothramycin)(Tsunakawa，etal.，J.Antibiotics，41，1366-1373(1988))、普拉卡素(prothracarcin)(Shimizu，etal，J.Antibiotics，29，2492-2503(1982)；LangleyandThurston，J.Org.Chem.，52，91-97(1987))、柴野霉素(sibanomicin)(DC-102)(Hara，etal.，J.Antibiotics，41，702-704(1988)；Itoh，etal.，J.Antibiotics，41，1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(sibiromycin)(Leber，etal.，J.Am.Chem.Soc.，110，2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima，etal.，J.Antibiotics，25，437-444(1972))。PBD具有以下通用结构：它们的区别在于其芳族A环和吡咯C环二者中取代基的数量、类型和位置，以及C环的饱和度。在B环中负责烷基化DNA的亲电中心的N10-C11位置存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物在手性C11a位置具有(S)-构型，这在从C环向A环观察时为其提供右手螺旋的扭转。这为其对于具有B-型DNA小沟的等螺旋性提供了适当的三维形状，导致在结合位点适贴配合(Kohn，InAntibioticsIII.Springer-Verlag，NewYork，pp.3-11(1975)；HurleyandNeedham-VanDevanter，Acc.Chem.Res.，19，230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力，使其能够干扰DNA加工，因此，使之具有作为抗肿瘤剂的用途。之前已经公开这些分子的生物活性能够通过经由柔性亚烷基连接子通过其C8/C'-羟基官能度将两个PBD单元连接至一起而增强(Bose，D.S.，etal.，J.Am.Chem.Soc.，114，4939-4941(1992)；Thurston，D.E.，etal.，J.Org.Chem.，61，8141-8147(1996))。PBD二聚体被认为形成了序列选择性DNA损伤，如回文型5'-Pu-GATC-Py-3'链间交联(Smellie，M.，etal.，Biochemistry，42，8232-8239(2003)；Martin，C.，etal.，Biochemistry，44，4135-4147)，其被认为主要负责其生物活性。PBD二聚体的一个实例，SG2000(SJG-136)：近来在肿瘤学领域中已经进入II阶段临床试验(Gregson，S.，etal.，J.Med.Chem.，44，737-748(2001)；Alley，M.C.，etal.，CancerResearch，64，6700-6706(2004)；Hartley，J.A.，etal.，CancerResearch，64，6693-6699(2004))。最近，本专利技术人早先已经在WO2005/085251中公开了带有C2芳基取代基的二聚体PBD化合物，如SG2202(ZC-207)：并且在WO2006/111759中公开了这种PBD化合物的双亚硫酸盐，例如SG2285(ZC-423)：这些化合物已经证明是高度有用的细胞毒性试剂(Howard，P.W.，etal.,Bioorg.Med.Chem.(2009),19(22),6463-6466,doi:10.1016/j.bmcl.2009.09.012)。由于这些高强效化合物在交联DNA中发生作用的方式，这些分子已经对称制备。无论是通过同时构建已经形成二聚体连接子的PBD部分，还是通过将已经构建的PBD部分与二聚体连接基团反应，这提供了简单直接的合成。WO2010/043880公开了一种在每个单体C2位置含有芳基的不对称二聚体PBD化合物，其中这些芳基中之一含有设计用于为化合物连接至另一部分提供锚点(定点，anchor)的取代基。2011年4月15日提交的共同未决的国际申请PCT/US2011/032664公开了这些PBD二聚体化合物在靶向结合物中的内含。
技术实现思路
本专利技术人已经开发出进一步特异性的不对称二聚体PBD化合物用于靶向结合物中的包夹(内含，inclusion)。这些化合物可以在其制备和使用中，特别是在其生物特性和结合物的合成，以及这些结合物的生物学性质方面具有优势。本专利技术包括一种选自由以下各项组成的组中的化合物，或其药用盐或溶剂化物：其中：(a)R10是H，且R11是OH或ORA，其中RA是饱和C1-4烷基；或(b)R10和R11形成键接它们的氮原子和碳原子之间的氮-碳双键；或(c)R10是H且R11是SOzM，其中z为2或3且M是单价药用阳离子，或两个M一起是二价药用阳离子。本专利技术的第二方面提供了本专利技术第一方面的化合物在生产治疗增殖性疾病的药物中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，或其药用盐或溶剂化物，选自由以下各项组成的组：

【技术特征摘要】
2011.10.14 US 61/547,1921.一种化合物，或其药用盐或溶剂化物，选自由以下各项组成的组：其中：(a)R10是H，且R11是OH、ORA，其中RA是饱和C1-4烷基；(b)R10和R11形成键接它们的氮原子和碳原子之间的氮-碳双键；或者(c)R10是H且R11是SOzM，其中z为2或3且M是单价药用阳离子，或两个M一起是二价药用阳离子。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R10和R11形成氮-碳双键。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物在制备用于治疗肾癌和白血病的药物中的用途。4.一种化合物，选自由以下各项组成的组：其中：(a)R10是氨基甲酸酯氮保护基团，且R11是O-ProtO，其中ProtO是氧保护基团；或者(b)R10是半缩醛胺氮保护基团且R11是氧代基团。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R10是Troc。6.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中R11是OTBS。7.根据权利要求4所述的化合物，其中R11是氧代基且R10是SEM。8.一种结合物，具有式IV：L-(LU-D)p(IV)或其药用盐或溶剂化物；其中L是配体单元，LU是连接子单元，p为1-20；以及D选自由以下各项组成的组：其中R10和R11如权利要求1或权利要求2中的定义，并且星号指示连接至所述连接子单元的点。9.根据权利要求8所述的结合物，其中所述连接子单元LU具有式IVa或IVb：-A1a-L1s-L2y-，(IVa)其中：-A1-是延伸子单元，a为1或2，-L1-是通过酶作用可分解的特异性单元，s是0-12范围内的整数，-L2-是间隔子单元，和y为0、1或2；或者其中：-L2-是间隔子单元，-A1-是连接至间隔子单元L2的延伸子单元，a为1或2，-L1-是连接至间隔子单元L2的通过酶作用可分解的特异性单元，s是1-12范围内的整数，y为1或2。10.根据权利要求9所述的结合物，其中所述连接子单元LU具有式IVa。11.根据权利要求10所述的结合物，其中A1选自：其中星号指示连...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特·杰弗里，帕特里克·伯克，菲利普·威尔逊·霍华德，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，麦迪穆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US