肉桂酸类衍生物的新用途制造技术

本发明专利技术提供了具有结构通式(I)肉桂酸类衍生物的新用途，这类化合物具有增强5‑羟色胺转运体(SERT)活性，可在制备用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性等神经精神疾病以及慢传输性便秘、肠道易激综合征和功能性腹胀等消化系统功能紊乱疾病的药物方面进行应用，具有重要的药物开发价值。 1

New uses of cinnamic acid derivatives

The present invention provides a new use of a structural general formula (I) of cinnamic acid derivatives, which can enhance the activity of 5 of the serotonin transporter (SERT), and can be used in the preparation of neuropsychiatric disorders, such as depression, anxiety, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, neurodegenerative disease, drug addiction, and slow transmission. It is important for the development of drugs such as secret, irritable bowel syndrome, functional abdominal distension and other disorders of digestive system disorders. One

【技术实现步骤摘要】
肉桂酸类衍生物的新用途
本专利技术涉及化合物的新用途，尤其是肉桂酸类衍生物的新用途。
技术介绍
5-羟色胺转运体(SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，约含630个氨基酸残基，其编码基因(SLC6A4)分别位于7号和11号染色体上，由跨度约为35kb的14个外显子组成。SERT蛋白包含12～13个跨膜区，N端及C端位于胞质中，靠近N端处有cAMP依赖性蛋白激酶结合位点，在第三与第四跨膜区之间有一位于细胞外的环状部分，是N-连接的糖基化位点。SERT属于Na+/Cl-依赖型转运蛋白,在中枢神经系统主要位于5-HT能神经元，SERT从神经突触间隙中重新摄取5-HT进入突触前神经元，直接影响突触间隙5-HT浓度，改变突触后受体介导信号的量和作用持续时间。在消化系统SERT主要位于肠粘膜上皮细胞，重新摄取肠道黏膜层的嗜铬细胞释放的5-HT来调节胃肠功能。此外，SERT在血小板、胎盘组织、骨髓、肾、肺、心、肾上腺、肝、甲状旁腺、甲状腺、胰腺等亦有分布，提示SERT参与多种生理功能。SERT是转运5-HT的重要分子，在中枢神经系统与情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等许多生理心理功能相关，SERT及5-HT表达改变可引起焦虑、抑郁、强迫症、恐惧症，甚至精神分裂症，并与药物成瘾性密切相关；在胃肠道功能性疾病中SERT扮演了重要角色，5-HT信号系统异常可导致胃肠道动力及分泌功能异常、内脏高敏感性,与慢性便秘、肠易激综合征、腹泻及功能性消化不良等胃肠道功能性疾病密切相关。SERT是临床药物研发的重要靶点。基于SERT靶点的经典抗抑郁药多属于选择性SERT抑制剂(SSRI)，如氟西汀(Fluoxetine)等；5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)则少有报道，至今已报道SSRE有噻奈普汀(Tianeptine)，别名达体朗(Stablon)，其化学结构属三环类抗抑郁药，临床主要用于抗抑郁和抗焦虑。实验研究发现噻奈普汀可促进5-HT再摄取，在神经结构可塑性方面，噻奈普汀对应激/皮质酮诱导的海马神经元树突萎缩具有预防作用，能够对抗应激诱发的海马前体细胞增殖、海马体积下降和N-乙酰天冬氨酸浓度下降，并防止杏仁核树突过度增生。在神经兴奋性方面，噻奈普汀能够克服应激阻断海马长时程增强作用，逆转应激对海马-前皮层突触的抑制作用等。在神经保护方面，噻奈普汀能够降低海马和颞叶皮层的细胞凋亡。在记忆功能方面，噻奈普汀对应激诱导空间记忆损害具有阻断作用，增加记忆保留，有助于注意力集中行为，拮抗酒精的有害作用等(McEwenBS,OlieJP.2005.Neurobiologyofmood,anxiety,andemotionsasrevealedbystudiesofauniqueantidepressant:tianeptine.MolecularPsychiatry10,525–537)。此外，噻奈普汀能使中枢5-HT代谢物5-羟吲哚乙酸升高，推断可能由于突触前膜再摄取-5-HT增加后，神经内5-HT分解代谢相应增高有关；噻奈普汀可作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴,使下丘脑皮质激素释放因子及垂体前叶肾上腺皮质激素浓度下降。噻奈普汀对重度抑郁症有效，对抑郁症长期疗效优于氟西汀，且安全性高，不良反应少，适合于老年抑郁症，抗焦虑效果优于氟西汀(胡萌，李臻.2007.噻奈普汀药理研究和临床应用进展.广东医学28(7)：1192-1193.)噻奈普汀对人体的作用特点包括：对心境紊乱有一定作用，介于镇静性抗抑郁药和兴奋性抗抑郁药之间；对躯体不适，尤其是对于焦虑和心境紊乱有关的胃肠不适有明显作用；对酒精中毒病人在戒酒期间出现的人格和行为紊乱有一定作用；而且，噻奈普汀对下列方面无不良作用：睡眠和警觉；心血管系统；胆碱能系统(无抗胆碱能症状)；药物成瘾。以上研究提示了5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)在临床应用中的特点和优势。肉桂酸类衍生物具有结构通式(I)：结构中3-,4-和5-位可被羟基或甲氧基取代，有单取代、双取代和三取代3种，包括阿魏酸、反式-异阿魏酸、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸和反式-对羟基肉桂酸等化合物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供肉桂酸类衍生物的新用途。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：肉桂酸类衍生物在制备用于促进5-羟色胺转运体(SERT)活性的药物方面的应用，所述肉桂酸类衍生物的结构中3-,4-和5-位可被羟基或甲氧基取代，有单取代、双取代和三取代3种，如阿魏酸、反式-异阿魏酸、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸和反式-对羟基肉桂酸。优选的，上述肉桂酸类衍生物的应用，所述肉桂酸类衍生物具有(I)所示结构通式，A：R1＝OMe,R2＝OH,R3＝H；阿魏酸B：R1＝OH,R2＝OMe,R3＝H；反式-异阿魏酸C：R1＝R2＝R3＝OMe；3,4,5-三甲氧基肉桂酸D:R1＝R3＝OMe,R2＝OH；3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸E:R1＝R3＝H,R2＝OH；反式-对羟基肉桂酸。上述肉桂酸类衍生物在制备用于治疗神经精神疾病，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、消化系统功能紊乱、神经退行性疾病和/或药物成瘾性的药物方面进行应用。优选的，上述肉桂酸类衍生物的应用，所述消化系统功能紊乱包括慢传输性便秘、肠道易激综合征和/或功能性腹胀。实现上述用途的药物组合物，包含治疗有效量的肉桂酸类衍生物以及任选的药学可接受的赋形剂。上述药学可接受的赋形剂可以是药物制剂领域中任何常规的赋形剂，特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态，用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学可接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等，必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。上述药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂、注射用无菌粉针等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。本专利技术的有益效果是：本专利技术所述肉桂酸类衍生物，具有增强5-羟色胺转运体(SERT)活性，可作为治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、消化系统功能紊乱、神经退行性疾病、药物成瘾性等神经系统疾病的治疗药物，具有重要的药物开发价值。附图说明图1是肉桂酸类衍生物对SERT活性的增强作用，其中，阳性对照药物包括SERT抑制剂2.0μMFluoxetine组和SERT增强剂1.0μMTianeptine，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，图中，A.阿魏酸，B.反式阿魏酸，C.3,4,5-三甲氧基肉桂酸，D.3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸，E.反式-对羟基肉桂酸。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好的理解本专利技术的技术方案，下面结合具体实施方式对本专利技术所述技术方案作进一步的详细说明。实施例1本专利技术所述化合物对5-羟色胺转运体(SERT)的影响所述化合物为A.阿魏酸、B.反式-异阿魏酸、C.3,4,5-三甲氧基肉桂酸、D.3,5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.肉桂酸类衍生物在制备用于促进5‑羟色胺转运体(SERT)活性的药物方面的应用，所

【技术特征摘要】
2016.12.29 CN 20161124249691.肉桂酸类衍生物在制备用于促进5-羟色胺转运体(SERT)活性的药物方面的应用，所述肉桂酸类衍生物的结构中3-,4-和5-位可被羟基或甲氧基取代，有单取代、双取代和三取代3种，如阿魏酸、反式-异阿魏酸、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸和反式-对羟基肉桂酸。2.根据权利要求1所述的肉桂酸类衍生物的应用，其特征在于：所述肉桂酸类衍生物具有(I)所示结构通式，A：R1＝OMe,R2＝OH,R3＝H；阿魏酸B：R1＝OH,R2＝OMe,R3＝H；反式-异阿魏酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐砚通，吴红华，高秀梅，梁爽，刘艳庭，武艺静，杜金平，董鹏志，
申请(专利权)人：天津中医药大学，
类型：发明
国别省市：天津,12