孕甾醇及其使用方法技术

本文提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物；其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】孕甾醇及其使用方法相关申请本文要求2015年7月6日提交的美国临时申请62/189,048和2016年1月19日提交的美国临时申请62/280,394的优先权，将它们每篇都全文并入本文作为参考。
技术介绍
NMDA受体是异聚复合物，其由NR1、NR2和/或NR3亚单元组成，并具有针对外源性和内源性配体的不同的识别位点。这些识别位点包括针对甘氨酸的结合位点以及针对谷氨酸激动剂和调节剂的结合位点。NMDA受体在外周组织和CNS中表达，它们在此处参与兴奋性突触传递。激活这些受体在一些情况下有助于突触可塑性，并且在其他情况下导致兴奋性中毒。这些受体是配体门控的离子通道，其在结合谷氨酸和甘氨酸后允许Ca2+通过，并且对兴奋性神经传递和正常的CNS功能来说是重要的。正调节剂可有效用作治疗剂，其具有作为认知增强剂和治疗其中谷氨酸能传递减少或有缺陷的精神疾病的潜在临床用途(例如参见Horak等人，J.ofNeuroscience，2004，24(46)，10318-10325)。相反，负调节剂可用作治疗剂，其具有治疗其中谷氨酸能传递被病理性增加的精神疾病(例如治疗难治性抑郁)的潜在临床用途。孕甾醇(Oxysterol)衍生自胆固醇并且已被证明能有效且选择性地调节NMDA受体功能。需要新的和改进的孕甾醇，其调节NMDA受体以预防和治疗与NMDA表达和功能相关的病症。本文所述的化合物、组合物以及方法都直接指向该目标。
技术实现思路
本文提供的是取代的孕甾醇，其用于预防和/或治疗一个较宽范围的障碍，所述障碍包括但不限于NMDA-介导的障碍。这些化合物预期与其他孕甾醇相比在体内效力、药代动力学(PK)性质、口服生物利用度、配制性(formulatability)、稳定性和/或安全性上显示出改进。本文该提供了包含本专利技术化合物的药物组合物以及它们的使用和治疗方法。在一个方面，本文提供的是式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为C1-6烷基；R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基；或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；R6不存在或为氢；R7和R8各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或碳环基；或者R7和R8各自与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；或者R2和R7与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；n为1、2或3；和表示单键或双键，其中当一个为双键时，则另一个为单键；和当之一为双键时，R6不存在。在一些实施方案中，R1为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CHF2、-CH3、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R1为-CH3。在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。在一些实施方案中，所述3-8元环为碳环基环(例如，环丙基)。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。在一些实施方案中，R2为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基或异丙基-。在一些实施方案中，R3为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。在一些实施方案中，R2和R3为氢。在一些实施方案中，R2为氢和R3为C1-6烷基(例如，甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基、异丙基)。在一些实施方案中，R2为C1-6烷基和R3为C1-6烷基。在一些实施方案中，R2和R3为-CH3。在一些实施方案中，R2为–CH3和R3为–CF3。在一些实施方案中，R2为–CH3和R3为乙基。在一些实施方案中，R2为–CH3和R3为异丙基。在一些实施方案中，每一个为单键。在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R6处于α位置。在一些实施方案中，R6处于β位置。在一些实施方案中，R6不存在。在一些实施方案中，R7和R8为氢。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为1和R7和R8为氢。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为2和R7和R8各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或碳环基。在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(II)化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(II)化合物为式(II-A)或式(II-B)化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物为式(II-B-i)或式(II-B-ii)化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物为式(II-B-iii)化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物为式(III)化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(III)化合物为式(III-A)或式(III-B)化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(III-B)化合物为式(III-C)或式(III-D)化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(III-A)化合物为式(III-E)或式(III-F)化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(III)化合物为式(III-A-i-a)或式(III-B-i-a)化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。在一些实施方案中，R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)或乙基。在一些实施方案中，R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。在一些实施方案中，所述化合物选自：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物为式(IV)化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。在一些实施方案中，R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，所述式(I)化合物为：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.06 US 62/189,048;2016.01.19 US 62/280,3941.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，所述式(I)化合物为：其中：R1为C1-6烷基；R2和R3各种独立地为氢、卤素、C1-6烷基或碳环基；或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；R6不存在或为氢；R7和R8各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或碳环基；或R7和R8各自与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；或R2和R7与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；n为1、2或3；和表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键；和当之一为双键时，R6不存在。2.权利要求1的化合物,每个为单键。3.权利要求1的化合物，其中R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。4.权利要求3的化合物，其中R1为甲基或乙基。5.权利要求1的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。6.权利要求5的化合物，其中所述3-8元环为碳环基环(例如，环丙基)。7.权利要求的化合物5，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。8.权利要求的化合物7，其中R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。9.权利要求7的化合物，其中R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)或乙基。10.权利要求7的化合物，其中R3为甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。11.权利要求7的化合物，其中R2为氢和R3为C1-6烷基。12.权利要求7的化合物，其中R2为C1-6烷基和R3为C1-6烷基。13.权利要求1的化合物，其中每个为单键。14.权利要求1的化合物，其中R7和R8为氢。15.权利要求1的化合物，其中n为1。16.权利要求1的化合物，其中n为1和R7和R8为氢。17.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物：18.权利要求17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(II-A)或式(II-B)化合物：19.权利要求17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(II-B-i)或式(II-B-ii)化合物：20.权利要求17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(II-B-iii)化合物：21.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(III)化合物：22.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(III)化合物为式(III-A)或式(III-B)化合物：23.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(III-B)化合物为式(III-C)或式(III-D)化合物：24.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(III-A)化合物为式(III-E)或式(III-F)化合物：25.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(III)化合物为式(III-A-i-a)或式(III-B-i-a)化合物：26.权利要求25的化合物，其中R1为甲基(例如，-CHF2、-CF3、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3)、乙基或异丙基。27.权利要求21的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基，或者其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。28.权利要求27的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基或碳环基。29.权利要求28的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)、乙基(例如，-CH2CH3、CH2CF3)、丙基、异丙基、环丙基或丁基。30.权利要求29的化合物，其中R2为氢、甲基(例如，-CH3、-CF3)或乙基。31.权利要求27的...

【专利技术属性】
技术研发人员：FG萨利图罗，AJ罗比乔德，G马丁内斯博泰拉，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US