靶向CNS障碍的组合物和方法技术

本文公开了式(I)的神经活性类固醇，或其药学上可接受的盐；其中(II)、A、R1、R2、R

【技术实现步骤摘要】
靶向CNS障碍的组合物和方法
[0001]本申请是申请号201580067540.4的中国申请(申请日2015.10.16，专利技术名称：靶向CNS障碍的组合物和方法)的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2014年10月16日提交的美国临时申请No.62/064,961的优先权，其整个内容在此引入作为参考。

技术介绍

[0004]脑兴奋性(excitability)被定义为动物的唤醒水平，是范围从昏迷到惊厥的连续体，并通过各种神经递质调节。通常，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导性。在静止时，神经元膜具有约
‑
70mV的电位(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部是负的。电位(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K
+
、Na
+
、Cl
‑
、有机阴离子)平衡的结果。神经递质存储在突触前囊泡中，并且在神经元动作电位的影响下释放。当释放到突触间隙中时，兴奋性化学递质(例如，乙酰胆碱)将导致膜去极化，例如，电位从
‑
70mV到
‑
50mV的变化。该作用通过突触后的烟碱受体介导，所述突触后的烟碱受体由乙酰胆碱刺激以增加Na
+
离子的膜渗透性。降低的膜电位以突触后动作电位的形式刺激神经元兴奋性。
[0005]在γ
‑
氨基丁酸GABA受体复合物(GRC)的情况下，对脑兴奋性的作用通过GABA神经递质介导。GABA对总的脑兴奋性具有深度的影响，这是因为脑中的高达40％的神经元利用GABA作为神经递质。GABA通过调节氯离子跨越神经元膜的传导来调节单独的神经元的兴奋性。GABA与其在GRC上的识别位点相互作用，促进氯离子沿着GRC的电化学梯度流入到细胞中。该阴离子水平的细胞内增加导致跨膜电位的超极化，使神经元对于兴奋性输入不太敏感，即，神经元兴奋性的降低。换句话说，神经元中的氯离子浓度越高，脑兴奋性和唤醒水平越低。
[0006]有许多文献证明，GRC负责焦虑、癫痫发作和镇静的介导。因此，GABA和像GABA一样起作用或促进GABA的作用的药物(例如，治疗上有用的巴比妥酸盐和苯并二氮(BZ)，例如)，通过与GRC上的特异性调节位点相互作用，产生其治疗上有用的效果。积累的证据现已表明，除苯并二氮和巴比妥酸盐结合位点之外，GRC还包含对于神经活性类固醇的独特的位点。参见，例如，Lan,N.C.等人，Neurochem.Res.(1991)16:347
–
356。
[0007]神经活性类固醇内源性地出现。最有效的内源性神经活性类固醇为3α
‑
羟基
‑5‑
还原孕甾烷
‑
20
‑
酮和3α
‑
21
‑
二羟基
‑5‑
还原孕甾烷
‑
20
‑
酮，其分别为激素类固醇孕酮和脱氧皮质酮的代谢物。这些类固醇代谢物的改变脑兴奋性的能力在1986年被认识到(Majewska,M.D.等,Science 232:1004
‑
1007(1986)；Harrison,N.L.等,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346
‑
353(1987))。
[0008]卵巢激素孕酮及其代谢物已被证明对脑兴奋性有深度的影响(Backstrom,T.等,Acta Obstet.Gynecol.Scand.Suppl.130:19
‑
24(1985)；Pfaff,D.W and McEwen,B.S.,Science 219:808
‑
814(1983)；Gyermek等,J Med Chem.11:117(1968)；Lambert,J.等,
Trends Pharmacol.Sci.8:224
‑
227(1987))。孕酮及其代谢物的水平随着月经周期的阶段而改变。已有许多文献证明，孕酮及其代谢物的水平在月经开始之前降低。每月一次重现的在月经开始之前的一些身体症状也已被许多文献证明。已经与经前综合征(PMS)有关的这些症状包括应激、焦虑和偏头痛(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,2nd edition,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。具有PMS的受试者具有每月一次重现的在经期前存在且在经期后不存在的症状。
[0009]以类似的方式，孕酮的减少也已与女性癫痫患者即月经性癫痫的发作频率的增加在时间上有关(Laidlaw,J.,Lancet,1235
‑
1237(1956))。对于孕酮代谢物的减少，已观察到更直接的关联(Rosciszewska等,J.Neurol.Neurosurg.Psych..49:47
‑
51(1986))。另外，对于具有原发性全身性癫痫小发作的受试者，发作的时间发生率(temporal incidence)已与经前综合征的症状的发生率有关(Backstrom,T.等,J.Psychosom.Obstet.Gynaecol..2:8
‑
20(1983))。已发现类固醇脱氧皮质酮在治疗具有与其月经周期有关的癫痫发作的受试者方面是有效的(Aird,R.B.and Gordan,G.,J.Amer.Med.Soc.145:715
‑
719(1951))。
[0010]还与低的孕酮水平有关的综合征是产后抑郁症(PND)。在分娩之后，孕酮水平立即急剧降低，导致PND的发作。PND的症状范围从轻度抑郁症到需要住院治疗的精神病。PND也与重度焦虑和应激性(irritability)有关。PND有关的抑郁症不能通过经典的抗抑郁药治疗，且经历PND的女性显示PMS的增加的发生率(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,2nd edition,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。
[0011]总之，这些观察结果暗示孕酮和脱氧皮质酮且更特别是它们的代谢物在脑兴奋性的稳态调节中的关键作用，其显示为与月经性癫痫、PMS和PND有关的癫痫发作或症状的增加。降低的孕酮水平和与PMS、PND和月经性癫痫有关的症状之间的相关性(Backstrom,T.等,J Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8
‑
20(1983))；Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,2nd edition,Chicago Yearbook,Chicago(1984))已促使将孕酮用在其治疗中(Mattson等,“Medroxyprogesterone therapy 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐；其中：环A为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；R1为氢、C1‑5卤代烷基(例如，C1‑3卤代烷基)、C1‑5烷基(例如，C1‑3烷基)、C2‑6烯基、或C3‑6碳环基；R
2a
和R
2b
各自独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6碳环基、或
–
OR
A2
，其中R
A2
为氢或C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、或C3‑6碳环基；R
3a
为氢或
–
OR
A3
，其中R
A3
为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、或C3‑6碳环基，且R
3b
为氢；或R
3a
和R
3b
连接以形成氧代(＝O)基团；R
4a
为氢、C1‑6烷基、或
–
OR
A4
，其中R
A4
为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、或C3‑6碳环基，且R
4b
为氢或C1‑6烷基；或R
4a
和R
4b
连接以形成氧代(＝O)基团；或R
4a
和R
4b
与它们连接的碳原子一起形成环(例如，3
‑6‑
元环(例如，碳环基或杂环基环)；R5不存在或为氢；R
7a
和R
7b
各自独立地为氢或卤素；表示单键或双键，其中当之一为双键，则另一为单键；且当之一为双键，则R5不存在。2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I
‑
a)的化合物:或其药学上可接受的盐；其中：
R6为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6碳环基、C1‑6卤代烷基、卤素、氰基、硝基、OR
A6
、C(＝O)R
A6
、C(＝O)OR
A6
、SR
B6
、S(＝O)R
B6
、S(＝O)2R
B6
、N(R
C6
)(R
D6
)、C(＝O)N(R
C6
)(R
D6
)、N(R
C6
)C(＝O)R
A6
；且n为0、1、2或3；其中R
A6
为氢或C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6碳环基、或C1‑6卤代烷基；R
B6
为C1‑6烷基或C3‑6碳环基；且R
C6
和R
D6
各自独立地为氢、C1‑6烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或R
C6
和R
D6
与它们连接的氮原子一起形成环(例如，3
‑6‑
元环(例如，碳环基或杂环基环))。3.上述权利要求任一项的化合物，其中A为碳连接的(例如，通过碳原子连接)5或6
‑
元杂芳基，或6
‑
元芳基。4.权利要求3所述的化合物，其中A为：其中：X为
–
O
‑
、
‑
S
‑
、或
‑
N(R
N
)
‑
，其中R
N
独立地为氢、C1‑6烷基、
‑
C(＝O)R
GA
、
‑
C(＝O)OR
GA
、
‑
C(＝O)N(R
GA
)2、
‑
S(＝O)2R
GA
、
‑
S(＝O)2OR
GA
、
‑
S(＝O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：