【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、gaba、即γ-氨基丁酸，对大脑的整体兴奋性具有深远的影响，这是因为大脑中多达40％的神经元都利用gaba作为神经递质。gaba与其在grc(gaba受体复合物)上的识别位点相互作用，以促进氯离子沿grc的电化学梯度向下流入细胞。细胞内这种阴离子水平的提高引起跨膜电位的超极化，使神经元不易受到兴奋性输入的影响(即神经元兴奋性降低)。换句话说，神经元中的氯离子浓度越高，大脑的兴奋性(唤醒水平)就越低。众所周知，grc负责焦虑、痫性障碍和镇静状态的调节。因此，gaba和像gaba一样起作用的药物(例如治疗上有用的巴比妥酸盐和苯并二氮杂卓类药物(bz)例如)通过与grc上的特定调控位点相互作用来产生它们的治疗上有用的效果。
2、众多证据表明，grc含有一个对于神经活性甾类来说独特的位点(lan,n.c.等，neuwchem.res.16:347-356(1991))。神经活性甾类可以内源性出现。最强效的内源神经活性甾类是3α-羟基-5-还原的孕烷-20-酮和3cc-21-二羟基-5-还原的孕烷-20-酮，它们分别是激素性甾类孕酮和脱氧皮质酮的代谢物。这些甾类代谢物改变大脑兴奋性的能力在1986年已被认识到(majewska,m.d.等，science 232:1004-1007(1986)；harrison,n.l.等，jpharmacol.exp.ther.241:346-353(1987))。
3、本文中描述的神经活性甾类化合物1，已被显示出是靶向突触和突触外gabaa受体的gabaa受体正
技术实现思路
1、本公开提供了治疗cns相关障碍的方法，所述方法包括向需要的对象给药治疗有效量的具有下式的化合物1或1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈：
2、
3、化合物1也被称为化合物sage-217。
4、在某些实施方式中，化合物1在没有食物的情况下或基本上与食物同时给药。在某些实施方式中，化合物1基本上与食物同时给药。
5、在某些实施方式中，所述方法包括一种在对象中通过给药治疗有效量的化合物1或其可药用盐来治疗cns相关障碍的方法，其中所述治疗有效量的化合物1基本上与食物同时给药。
6、在某些实施方式中，所述治疗有效量在固体剂型中。固体剂型的实例包括片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、小袋、可重构粉剂、干粉吸入剂和咀嚼剂。
7、在本公开的一种情况下，所述治疗有效量的化合物1基本上与食物同时给药，以与化合物1在没有食物的情况下给药时相比提高化合物1的生物可利用性。化合物1的生物可利用性可以从血浆浓度-时间曲线、特别是曲线下面积(auc)确定。例如，生物可利用性或其提高可以通过将与食物一起给药的化合物1的剂型的auc0-t(从给药之时到最后可量化浓度的auc)与没有食物的情况下化合物1的剂型的auc0-t进行比较来确定。
8、在某些实施方式中，所述治疗有效量的化合物1(或其可药用盐)基本上与食物同时给药，以提高化合物1的生物可利用性，用于治疗cns相关障碍，并且所述治疗有效量的化合物1在固体剂型例如片剂或胶囊中。在某些实施方式中，所述治疗有效量的化合物1基本上与食物同时给药，并且与当化合物1在没有食物的情况下给药时相比，生物可利用性提高了约10％或更高、约20％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高或约55％或更高。
9、在某些实施方式中，每日一次基本上与食物同时给药所述治疗有效量的化合物1。在其他实施方式中，每日两次基本上与食物同时给药所述治疗有效量的化合物1。在某些实施方式中，每日一次作为一颗胶囊基本上与食物同时给药所述治疗有效量的化合物1。在某些实施方式中，每日一次作为两颗胶囊基本上与食物同时给药所述治疗有效量的化合物1。
10、在某些实施方式中，所述化合物1的治疗有效量为约20mg至约60mg，并且基本上与食物同时给药。在其他实施方式中，所述化合物1的治疗有效量为约25mg至约50mg，并且基本上与食物同时给药。在其他实施方式中，所述化合物1的治疗有效量为约25mg至约35mg，并且基本上与食物同时给药。在其他实施方式中，所述化合物1的治疗有效量为约30mg，例如30mg，并且基本上与食物同时给药。
11、在本公开的一种情况下，所述治疗有效量的化合物1基本上与食物同时给药，例如在摄取食物之前或之后约60分钟内。在某些实施方式中，所述治疗有效量的化合物1基本上与食物同时给药，例如在摄取食物之前或之后约45分钟内、约30分钟内、约15分钟内或约5分钟内。在某些实施方式中，所述食物是本文中所定义的高脂餐，或者所述食物是本文中所讨论的正常餐。在其他实施方式中，所述食物具有至少50卡路里、至少100卡路里、至少200卡路里或至少300卡路里。
12、本公开尤其描述了一种方法，其包括向对象给药如下文所描述的治疗有效量的化合物1，以治疗cns相关障碍例如情绪障碍或运动障碍。本公开描述了患有cns相关障碍例如震颤如原发性震颤、抑郁症例如产后抑郁症、以及焦虑症的对象的治疗方法，所述方法包括给药本文中描述的包含化合物1的组合物。在某些实施方式中，化合物1基本上与食物同时或在没有食物的情况下给药。在任何上述方法的某些实施方式中，化合物1基本上与食物同时给药。本公开还描述了尤其是例如gaba相关疾病或障碍，例如情绪障碍、运动障碍、产后抑郁症、重郁症、原发性震颤或帕金森氏病。
13、在某些实施方式中，所述cns相关障碍是抑郁性障碍例如重郁症。在某些实施方式中，所述对象患有轻度抑郁性障碍例如轻度重郁症。在某些实施方式中，所述对象患有中度抑郁性障碍例如中度重郁症。在某些实施方式中，所述对象患有重度抑郁性障碍例如重度重郁症。在某些实施方式中，所述对象患有极重度抑郁性障碍例如极重度重郁症。在某些实施方式中，所述对象的基线ham-d总评分(即在使用化合物1治疗之前)为至少24。在某些实施方式中，所述对象的基线ham-d总评分为至少18。在某些实施方式中，所述对象的基线ham-d总评分在14至18之间(包含14和18)。在某些实施方本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有下式的化合物用于制备在需要的对象中治疗CNS相关障碍的药物的用途，
2.权利要求1所述的用途，其中基本上与食物同时给药治疗有效量的所述化合物与在没有食物的情况下给药相比提高了所述化合物的生物可利用性，其中所述生物可利用性是基于AUC值的比较。
3.权利要求2所述的用途，其中所述生物可利用性提高了约10％或更高。
4.权利要求2所述的用途，其中所述生物可利用性提高了约20％或更高。
5.权利要求2所述的用途，其中所述生物可利用性提高了约30％或更高。
6.权利要求2所述的用途，其中所述生物可利用性提高了约40％或更高。
7.权利要求2所述的用途，其中所述生物可利用性提高了约50％或更高。
8.权利要求2所述的用途，其中所述生物可利用性提高了约55％或更高。
9.权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述化合物的治疗有效量是约20mg至约60mg。
10.权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述化合物的治疗有效量是约25mg至约50mg。
【技术特征摘要】
1.具有下式的化合物用于制备在需要的对象中治疗cns相关障碍的药物的用途，
2.权利要求1所述的用途，其中基本上与食物同时给药治疗有效量的所述化合物与在没有食物的情况下给药相比提高了所述化合物的生物可利用性，其中所述生物可利用性是基于auc值的比较。
3.权利要求2所述的用途，其中所述生物可利用性提高了约10％或更高。
4.权利要求2所述的用途，其中所述生物可利用性提高了约20％或更高。
5.权利要求2所述的用途，其中所述生物可利...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊森·霍夫曼，乔治·诺米科斯，汉丹·古都斯布鲁斯，史帝芬·杰·凯恩思，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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