杂芳环衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的杂芳环衍生物，其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法。本发明专利技术的杂芳环衍生物能够用于制备治疗和/或预防肿瘤的药物。其中R

Hetero ring derivatives

The present invention belongs to the field of pharmaceutical technology, in particular to a hetero ring derivative as shown in the general formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, its hydrolytic ester, its isomer, and intermediates, and the preparation methods of these compounds and their intermediates. The hetero aromatic ring derivatives of the invention can be used for the preparation of drugs for treatment and / or prevention of tumors. Among them, R

【技术实现步骤摘要】
杂芳环衍生物1、
本专利技术属于医药
，具体涉及杂芳环衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体及中间体，以及杂芳环衍生物及其中间体的制备方法。本专利技术的杂芳环衍生物能够用于癌症疾病包括肺癌、乳腺癌、白血病、皮肤癌及淋巴瘤等，以及自身免疫性疾包括类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩病及溃疡性结肠炎的治疗，以及这些疾病的预防。2、
技术介绍
表观遗传是近年来的研究热点。表观遗传可以理解为在不同的环境和情况下，出现不同的基因表达，而最终达成不同的生理显型，但其根本的基因构成并未有改変。这种选择性的机理，是在于利用基因甲基化(methylation)和经基因翻译后对组蛋白(histone)的改良。这种经基因翻译后对组蛋白(histone)的改良现象，以在暴露的组蛋白(histone)的赖氨酸上进行甲基化(methylation)和乙酰化反应(acetylation)为主。Bromodomains(BRD)蛋白家族,是一个重要的组蛋白改良后的转录识别系统。它的主要工作是辨认在暴露的组蛋白的乙酰化后的赖氨酸然后进行后段的转录，包括蛋白大分子的转录及同化，翻译因子(transcriptionfactors)的转录，以及RNA聚合酶的激活。所谓“溴基结构域(bromodomain)”意味着识别乙酰化的赖氨酸残基的多肽的一部分。在一个实施方案中，BET家族成员多肽的溴基结构域包括大约110个氨基酸并且共享一种保守的折叠，该折叠包括被不同的环区连接的四个α螺旋的一种左旋束，这些环区与染色质相互作用。所谓“BET家族多肽(BETfamilypolypeptide)”意味着包括两个溴基结构域和一种额外末端(ET)结构域的多肽或其片段，其具有转录调控活性或乙酰化的赖氨酸结合活性，BET家族成员包括BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT。现在越来越多的证据表明很多的疾病如癌症，其致病机理可能是基因转录方面的失调导致的，而并非基因突变所至。因此如能有效控制基因转录机制，例如BRD抑制剂，将会是对癌症和免疫性疾病非常有效的治疗方法。在BRD的蛋白家族里，BRD4与癌症和免疫性疾病的关连尤为密切。JQ1是一个公认的高选择性BRD4抑制剂。大量的文章记录了JQ1在多种和癌症及免疫性疾病相关的动物模型上有良好的治疗效果。但是由于JQ1化合物的药物代谢情况不佳,而且专利保护期较短，因此它并未有进入人体临床研究。BRD4抑制剂CPI-0610用于治疗骨髓增生异常综合征、骨髓及外骨髓增值正在进行临床I期研究。BRD(BRD2/3/4)抑制剂MK-8628用于治疗复发性胶质瘤、实体瘤正在进行临床II期研究。3、
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下：通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：其中，A、B、C、D和E分别代表C或N；R1和R2分别代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羟基、羟基C1-6烷基、羧基、羧基C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基氧羰基、C1-6烷基酰胺基、氨基甲酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或胍基；R3代表C1-6烷基；p和q分别为0或1；m为0、1或2；n为1或2。优选的化合物为：其中，A、B、C、D和E分别代表C或N；R1和R2分别代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羟基、羟基C1-6烷基、羧基、羧基C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基氧羰基、C1-6烷基酰胺基、氨基甲酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或胍基；R3代表C1-6烷基；当q为0时，p为1，A为N；当q为1时，p为0或1，A为C；m为0、1或2；n为1或2。优选的化合物为：其中，A、B、C、D和E分别代表C或N；R1和R2分别代表卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基胺基、羟基、羧基、氨基或氨基C1-6烷基；R3代表C1-6烷基；当q为0时，p为1，A为N；当q为1时，p＝0，A为C；m为1；n为1。优选的化合物为：其中，A、B、C、D和E分别代表C或N；R1和R2分别代表卤素或C1-6烷基；R3为甲基、乙基、丙基或叔丁基。当q为0时，p为1，A为N；当q为1时，p＝0，A为C；m为1；n为1。进一步优选的化合物为：其中，A、B、C、D和E分别代表C或N；R1代表卤素；R2代表C1-6烷基；R3代表叔丁基。当q为0时，p为1，A为N；当q为1时，p＝0，A为C；m为1；n为1。特别优选化合物为：专利技术详述本专利技术所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氟原子和氯原子。本专利技术所述“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。本专利技术所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本专利技术所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。本专利技术所述“C1-6烷基氧羰基”为术语“C1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。本专利技术进一步要求保护通式(Ⅰ)所述化合物的制备方法。本专利技术通式(Ⅰ)化合物的制备方法包括使通式(Ⅳ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯，与通式(Ⅴ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体发生反应，其中，R1、R2、R3、A、B、C、D、E、m、n、p和q如前文所定义如前文所定义。本专利技术上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。当n＝1时，反应路线为：反应步本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：其中，A、B、C、D和E分别代表C或N；R1和R2分别代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羟基、羟基C1-6烷基、羧基、羧基C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基氧羰基、C1-6烷基酰胺基、氨基甲酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或胍基；R3代表C1-6烷基；p和q分别为0或1；m为0、1或2；n为1或2。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：其中，当q为0时，p为1，A为N；当q为1时，p为0或1，A为C。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：其中，R1和R2分别代表卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基胺基、羟基、羧基、氨基或氨基C1-6烷基；当q为1时，p＝0，A为C；m为1；n为1。4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭守东，林佳玮，
申请(专利权)人：郭守东，林佳玮，
类型：发明
国别省市：山东,37