一种兼制三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种兼制三苯甲醇和联苯‑4‑甲酰科立内酯的方法，是以商业化的科立内酯二醇双羟基衍生物为原料，于酸性条件下在伯羟基位置发生水解反应，中和反应体系，然后分别进行结晶，重结晶，制得三苯甲醇和联苯‑4‑甲酰科立内酯。本发明专利技术有益之处在于：步骤少，条件温和，易于控制；充分利用中和反应液进行结晶，把三苯甲醇和联苯‑4‑甲酰科立内酯从反应体系中分别分离出来，一举两得制备出三苯甲醇和联苯‑4‑甲酰科立内酯，省时，高效，实现了出乎意料的效果；分别采用双溶剂对三苯甲醇和联苯‑4‑甲酰科立内酯进行重结晶，所制得三苯甲醇或联苯‑4‑甲酰科立内酯低杂质、高收率、高纯度；将三苯甲醇固体废料变废为宝，省去该废物处理费用，降低生产成本。

A method for simultaneous preparation of three benzyl alcohol and biphenyl -4- formyl cortone

The invention discloses a method for preparing three benzyl alcohol and 4 benzoyl coronide, which is a commercial coronactone diol diol derivative as raw material. The hydrolysis reaction, neutralization reaction system at the primary hydroxyl position in the acid condition, and then the crystallization, recrystallization and the preparation of three benzyl alcohol and biphenyl respectively. 4 formyl coronactone. The benefit of the invention is that the steps are less, the conditions are mild and the control is easy, and the neutralization reaction liquid is fully used to crystallize, and the three benzyl alcohol and the benzoyl 4 formyl coriyl ester are separated from the reaction system, and the three benzyl alcohol and the benzyl alcohol 4 are prepared. A double solvent was used to recrystallization of three benzyl alcohol and 4 benzoyl corolidimethyl, three benzyl alcohol or benzyl alcohol 4, high yield and Gao Chundu, and three benzyl alcohol solid waste was transformed into a treasure, and the waste treatment cost was saved and production cost was reduced.

【技术实现步骤摘要】
一种兼制三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯的方法
本专利技术涉及一种三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯的制备方法，尤其涉及一种制备联苯-4-甲酰科立内酯过程中，兼制三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯的方法，属于化学药物制备的
技术背景前列腺素(Prostaglandins)是一类重要的内源性生理活性物质，是多种生理过程的重要介质，具有较高的药理活性，临床上前列腺素类药物均是人工合成而来。联苯-4-甲酰科立内酯(Coreylactonephenylbenzoate)是合成PGF2α前列腺素药物的手性中间体，分子式为C21H20O5，化学名为六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯，通常包括(±)联苯-4-甲酰科立内酯、(-)联苯-4-甲酰科立内酯和(+)联苯-4-甲酰科立内酯，其结构式如式1所示：式1中，A：(±)联苯-4-甲酰科立内酯；B:(-)联苯-4-甲酰科立内酯；C：(+)联苯-4-甲酰科立内酯；PharmaceuticalIdustry1985,16(8),31-32报道以2-氧杂二环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮为原料，经过五步反应合成联苯-4-甲酰科立内酯。该方法主要问题有：步骤多，操作复杂，周期长；工艺副反应多，质量难以控制，产物杂质高，纯度低，收率低；工艺中产生副产物三苯甲醇无法回收，做废物处理却增加成本。这些原因影响联苯-4-甲酰科立内酯使用前景，进而影响前列腺素类药物的进一步开发和应用。因此，开发一种步骤少、操作简单、周期短，纯度高、收率高、成本低的制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，同时将具有广泛用途和经济价值的三苯甲醇制备出来，对于提高废物有效利用以及联苯-4-甲酰科立内酯应用的开发，都是十分必要的。
技术实现思路
为克服现有技术不足，本专利技术提供了一种兼制三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯的方法，是以商业化的科立内酯二醇双羟基衍生物(分子式为C40H34O5，化学名为5-(联苯-4-甲酰氧基)六氢-4-((三苯甲氧基)甲基)-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮)为原料，于酸性条件下在伯羟基位置进行水解反应，得水解反应液；用碱溶液中和，得中和反应液；在中和反应液内结晶分离，分别获得粗品；粗品分别重结晶，制得三苯甲醇和相应旋光性的联苯-4-甲酰科立内酯。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种兼制三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，以科立内酯二醇双羟基衍生物为原料，经过以下步骤，兼制出三苯甲醇和相应旋光性的联苯-4-甲酰科立内酯：(A)中和反应液制备：将科立内酯二醇双羟基衍生物加入溶剂S1中，搅拌下加入酸溶液，控温40-60℃反应1-6小时，至反应完全，冷却至室温，析出固体，得水解反应液；将水解反应液加入碱溶液中和，析出固体，得中和反应液；(B)结晶：将步骤(A)获得的中和反应液控温40-70℃搅拌1-4小时，至固体溶解，冷却至室温放置1-5小时，析出固体，得结晶液；将结晶液过滤，收集滤饼，得三苯甲醇粗品；收集结晶液滤液，减压蒸除溶剂S1，冷却至室温放置1-5小时，析出固体，得水溶液，过滤，收集滤饼，得联苯-4-甲酰科立内酯粗品；(C)三苯甲醇重结晶：将步骤(B)中收集的三苯甲醇粗品加入三苯甲醇重结晶溶剂中回流反应1-5小时，冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，制得三苯甲醇纯品；(D)联苯-4-甲酰科立内酯重结晶：将步骤(B)中获得的联苯-4-甲酰科立内酯粗品加入联苯-4-甲酰科立内酯重结晶溶剂中回流反应1-5小时，冷却至室温，析出固体过滤，洗涤，制得联苯-4-甲酰科立内酯纯品；所述科立内酯二醇双羟基衍生物的结构式为：所述联苯-4-甲酰科立内酯的结构式为：所述三苯甲醇的结构式为：所述科立内酯二醇双羟基衍生物包括(±)科立内酯二醇双羟基衍生物、(-)科立内酯二醇双羟基衍生物或(+)科立内酯二醇双羟基衍生物；所述联苯-4-甲酰科立内酯包括(±)联苯-4-甲酰科立内酯、(-)联苯-4-甲酰科立内酯或(+)联苯-4-甲酰科立内酯；所述溶剂S1为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮；所述科立内酯二醇双羟基衍生物与溶剂S1的质量体积比为1:7～1:20；所述科立内酯二醇双羟基衍生物与酸性溶液的质量体积比为1:0.5～1:5；所述酸性溶液为盐酸水溶液、醋酸水溶液、甲酸水溶液、磷酸水溶液或硫酸水溶液；所述碱溶液为为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾的饱和溶液；所述三苯甲醇重结晶溶剂可以是极性非质子溶剂溶剂S2或极性质子溶剂溶剂S3中的一种，也可以是极性非质子溶剂S2和极性质子溶剂S3混合组成的双溶剂S2/S3，其中溶剂S2与溶剂S3的体积百分比为99％:1％～80％:20％；所述溶剂S2为乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种；所述溶剂S3为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种；所述联苯-4-甲酰科立内酯重结晶溶剂可以是低极性非质子溶剂溶剂S4或极性质子溶剂溶剂S5中一种，也可以是低极性非质子溶剂S4和极性质子溶剂S5混合组成的双溶剂S4/S5，其中溶剂S4与溶剂S5的体积百分比为99％:1％～80％:20％；所述溶剂S4为异丙醚、正丙醚、正丁醚、石油醚、乙醚、或乙二醇二甲醚中的一种；所述溶剂S5为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇中的一种。优选的，所述三苯甲醇粗品与双溶剂S2/S3的质量体积比为1:4～1:10。优选的，所述联苯-4-甲酰科立内酯粗品与双溶剂S4/S5的质量体积比为1:5～1:20。优选的，所述步骤(A)中水解反应液中析出固体组成的质量百分比为：三苯甲醇:联苯-4-甲酰科立内酯＝75％:25％～85％:15％。优选的，所述步骤(A)中，所述酸性溶液为盐酸水溶液或醋酸水溶液，酸性溶液摩尔浓度为1.0～6.0mol/L；所述碱溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的饱和溶液；所述中和液反应液PH为6.0～8.0。优选的，所述步骤(A)中，所述中和液反应液中析出固体组成的质量百分比为：三苯甲醇:联苯-4-甲酰科立内酯＝70％:30％～80％:10％。优选的，所述步骤(B)中，所述结晶液中析出固体的质量百分比为：三苯甲醇:联苯-4-甲酰科立内酯＝98％:2％～100％:0％。优选的，所述步骤(B)中，所述水溶液中析出固体组成的质量百分比为：联苯-4-甲酰科立内酯:三苯甲醇＝98％:2％～100％:0％。优选的，所述步骤(B)结晶过程中，结晶操作使用的溶剂是所述步骤(A)所制得的中和反应液。优选的，所述S1为乙腈或丙酮；所述溶剂S2为乙腈或乙酸乙酯；所述溶剂S3优选为甲醇或乙醇；所述溶剂S4为是石油醚、乙醚或异丙醚；所述溶剂S5为甲醇、乙醇或异丙醇。本专利技术提供的一种兼制三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯的方法，与以往技术相比，有益之处在于：1)步骤少，反应条件温和，工艺副反应少，操作简单，周期短，易于控制；2)运用自身中和反应液，进行结晶，把三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯从反应体系中分别分离出来，一举两得制备出三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯，省时高效；3)分别采用双溶剂重结晶方法完成三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯的纯化和制备，所制得三苯甲醇或联苯-4-甲酰科立内酯低杂质，高本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种兼制三苯甲醇和联苯‑4‑甲酰科立内酯的方法，其特征在于，以科立内酯二醇双羟基衍生物为原料，经过以下步骤，兼制出三苯甲醇和相应旋光性的联苯‑4‑甲酰科立内酯：(A)中和反应液制备：将科立内酯二醇双羟基衍生物加入溶剂S1中，搅拌下加入酸溶液，控温40‑60℃反应1‑6小时，至反应完全，冷却至室温，析出固体，得水解反应液；将水解反应液加入碱溶液中和，析出固体，得中和反应液；(B)结晶：将步骤(A)获得的中和反应液控温40‑70℃搅拌1‑4小时，至固体溶解，冷却至室温放置1‑5小时，析出固体，得结晶液；将结晶液过滤，收集滤饼，得三苯甲醇粗品；收集结晶液滤液，减压蒸除溶剂S1，冷却至室温放置1‑5小时，析出固体，得水溶液，过滤，收集滤饼，得联苯‑4‑甲酰科立内酯粗品；(C)三苯甲醇重结晶：将步骤(B)中收集的三苯甲醇粗品加入三苯甲醇重结晶溶剂中回流反应1‑5小时，冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，制得三苯甲醇纯品；(D)联苯‑4‑甲酰科立内酯重结晶：将步骤(B)中获得的联苯‑4‑甲酰科立内酯粗品加入联苯‑4‑甲酰科立内酯重结晶溶剂中回流反应1‑5小时，冷却至室温，析出固体过滤，洗涤，制得联苯‑4‑甲酰科立内酯纯品；所述科立内酯二醇双羟基衍生物的结构式为：...

【技术特征摘要】
1.一种兼制三苯甲醇和联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，以科立内酯二醇双羟基衍生物为原料，经过以下步骤，兼制出三苯甲醇和相应旋光性的联苯-4-甲酰科立内酯：(A)中和反应液制备：将科立内酯二醇双羟基衍生物加入溶剂S1中，搅拌下加入酸溶液，控温40-60℃反应1-6小时，至反应完全，冷却至室温，析出固体，得水解反应液；将水解反应液加入碱溶液中和，析出固体，得中和反应液；(B)结晶：将步骤(A)获得的中和反应液控温40-70℃搅拌1-4小时，至固体溶解，冷却至室温放置1-5小时，析出固体，得结晶液；将结晶液过滤，收集滤饼，得三苯甲醇粗品；收集结晶液滤液，减压蒸除溶剂S1，冷却至室温放置1-5小时，析出固体，得水溶液，过滤，收集滤饼，得联苯-4-甲酰科立内酯粗品；(C)三苯甲醇重结晶：将步骤(B)中收集的三苯甲醇粗品加入三苯甲醇重结晶溶剂中回流反应1-5小时，冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，制得三苯甲醇纯品；(D)联苯-4-甲酰科立内酯重结晶：将步骤(B)中获得的联苯-4-甲酰科立内酯粗品加入联苯-4-甲酰科立内酯重结晶溶剂中回流反应1-5小时，冷却至室温，析出固体过滤，洗涤，制得联苯-4-甲酰科立内酯纯品；所述科立内酯二醇双羟基衍生物的结构式为：所述联苯-4-甲酰科立内酯的结构式为：所述三苯甲醇的结构式为：所述科立内酯二醇双羟基衍生物包括(±)科立内酯二醇双羟基衍生物、(-)科立内酯二醇双羟基衍生物或(+)科立内酯二醇双羟基衍生物；所述联苯-4-甲酰科立内酯包括(±)联苯-4-甲酰科立内酯、(-)联苯-4-甲酰科立内酯或(+)联苯-4-甲酰科立内酯；所述溶剂S1为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮；所述科立内酯二醇双羟基衍生物原料与溶剂S1的质量体积比为1:7～1:20；所述科立内酯二醇双羟基衍生物与酸性溶液的质量体积比为1:0.5～1:5；所述酸性溶液为盐酸水溶液、醋酸水溶液、甲酸水溶液、磷酸水溶液或硫酸水溶液；所述碱溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾的饱和溶液；所述三苯甲醇重结晶溶剂可以是极性非质子溶剂溶剂S2或极性质子溶剂溶剂S3中的一种，也可以是极性非质子溶剂S2和极性质子溶剂S3混合组成的双溶剂S2/S3，双溶剂S2/S3中溶剂S2与溶剂S3的体积百分比为99％:1％～80％:20％；所述溶剂S2为乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种；所述溶剂S3为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种；所述联苯-4-甲酰科立内酯重结晶溶剂可以是低极性非质子溶剂溶剂S4或极性质子溶剂溶剂S5中一种，也可以是双溶剂S4/S...

【专利技术属性】
技术研发人员：修志明，李志波，王淑红，赵春影，赵士敏，王巍，
申请(专利权)人：长春百纯和成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22