【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机物制备，尤其涉及一种高纯度胆红素二牛磺酸钠的制备方法。
技术介绍
1、胆红素二牛磺酸钠(ditaurobilirubin，dtb)是胆红素的二牛磺酸衍生物，胆红素二牛磺酸钠作为一种药物，是已知艾滋病毒蛋白酶抑制剂，另外，在临床诊断中，也被用作代替直接胆红素的质控品，其结构式如下：
2、
3、胆红素二牛磺酸钠通常是通过一分子胆红素与两分子牛磺酸钠经脱水缩合反应制得。然而，由于以往合成技术中，胆红素分子中一个羧基与牛磺酸钠完成缩合反应后，另一分子羧基由于空间位阻因素，与牛磺酸钠缩合反应难度增加，反应不够完全，反应效率低，纯化困难，导致胆红素二牛磺酸钠收率低，纯度低，难以大批量生产，影响其进一步研究和使用。
4、因此，如何开发一种反应效率高、收率高、纯度高、可大批量生产的胆红素二牛磺酸钠的制备方法，使其更有益于应用，是目前需要解决的技术问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术的不足提供一种高纯度胆红素二牛磺酸钠的制备方法。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种高纯度胆红素二牛磺酸钠的制备方法，包含如下步骤：
4、1)将胆红素、牛磺酸钠、缩合剂和活化剂加入反应溶剂中，进行脱水缩合反应，得到反应体系；
5、2)将碱水溶液和反应体系混合后分液，得到碱水层和第一有机层；将第一有机层和碱水溶液混合后分液，得到碱水层和第二有机层，有机层
6、3)将碱水抽提液和有机溶剂a混合后离心，收集上清液，将上清液和有机溶剂b混合后离心，离心所得沉淀进行干燥，得到胆红素二牛磺酸钠粗品；
7、4)将胆红素二牛磺酸钠粗品和醇溶液进行第一次重结晶后过滤，滤饼进行干燥，干燥滤饼和醚类溶剂进行第二次重结晶后过滤，将滤饼进行干燥，得到高纯度胆红素二牛磺酸钠。
8、作为优选，步骤1)所述胆红素、牛磺酸钠、缩合剂和活化剂的摩尔比为1：2～6：1～6：1～6；
9、所述胆红素与反应溶剂的质量体积比为1g：5～100ml；
10、所述脱水缩合反应的温度为-10～50℃，脱水缩合反应的时间为12～48h。
11、作为优选，步骤1)所述缩合剂为氯甲酸异丁酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的一种或几种；
12、所述活化剂为三乙胺、1-羟基苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯和n-羟基丁二酰亚胺中的一种或几种；
13、所述反应溶剂为乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二甲基甲酰胺。
14、作为优选，步骤2)所述碱水溶液中的碱为乙酸钠或碳酸氢钠；碱水溶液的质量浓度为1～5％。
15、作为优选，步骤2)中每次加入的碱水溶液与步骤1)所述牛磺酸钠的体积质量比独立的为50～200ml：1g；有机层和碱水溶液混合后分液的步骤重复进行的次数为1～3次。
16、作为优选，步骤3)所述有机溶剂a和有机溶剂b独立的为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、丙酮和氯仿中的一种或几种。
17、作为优选，步骤3)所述有机溶剂a的体积为碱水抽提液体积的30～50％；有机溶剂a和有机溶剂b的总体积为碱水抽提液体积的60～80％。
18、作为优选，步骤4)所述胆红素二牛磺酸钠粗品和醇溶液的质量体积比为1g：8～50ml；
19、第一次重结晶的温度为40～70℃，第二次重结晶的温度为35～65℃，第一次重结晶和第二次重结晶的时间独立的为1～6h。
20、作为优选，步骤4)所述醇溶液中的醇为甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，醇溶液中的溶剂为水；醇溶液中醇的体积分数为80～95％；醚类溶剂为甲醚、乙醚、正丙醚、异丙醚或石油醚。
21、本专利技术的有益效果为：
22、本专利技术的方法制备得到的胆红素二牛磺酸钠的总收率达75％，纯度达99％。本专利技术的制备方法操作简单、收率高、纯度高、可以大批量生产，有益于进一步研究和应用。
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1.一种高纯度胆红素二牛磺酸钠的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述胆红素、牛磺酸钠、缩合剂和活化剂的摩尔比为1：2～6：1～6：1～6；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述缩合剂为氯甲酸异丁酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的一种或几种；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述碱水溶液中的碱为乙酸钠或碳酸氢钠；碱水溶液的质量浓度为1～5％。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中每次加入的碱水溶液与步骤1)所述牛磺酸钠的体积质量比独立的为50～200mL：1g；有机层和碱水溶液混合后分液的步骤重复进行的次数为1～3次。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述有机溶剂A和有机溶剂B独立的为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、丙酮和氯仿中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特
8.根据权利要求4～7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述胆红素二牛磺酸钠粗品和醇溶液的质量体积比为1g：8～50mL；
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述醇溶液中的醇为甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，醇溶液中的溶剂为水；醇溶液中醇的体积分数为80～95％；醚类溶剂为甲醚、乙醚、正丙醚、异丙醚或石油醚。
...【技术特征摘要】
1.一种高纯度胆红素二牛磺酸钠的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述胆红素、牛磺酸钠、缩合剂和活化剂的摩尔比为1：2～6：1～6：1～6；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述缩合剂为氯甲酸异丁酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的一种或几种；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述碱水溶液中的碱为乙酸钠或碳酸氢钠；碱水溶液的质量浓度为1～5％。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中每次加入的碱水溶液与步骤1)所述牛磺酸钠的体积质量比独立的为50～200ml：1g；有机层和碱水溶液混合后分液的步骤重复...
【专利技术属性】
技术研发人员：修志明，王淑红，高雅平，赵春影，范修康，王淑娟，王志兵，陈鹏，王丽萍，
申请(专利权)人：长春百纯和成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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