The present invention relates to the 2,4 two aromatic pyrimidine derivatives and their optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvents or prodrugs, their preparation methods and the pharmaceutical compositions of the compounds shown by the general formula I as the active components, in which the substituent R1, R2, R3, R4, R5, R6, and X are given in the instructions. The meaning of it. The invention also relates to the compounds of the general formula I having strong ALK and ROS1 kinase inhibition, and also involving the compounds and their optical isomers and pharmaceutically acceptable salts in the preparation of drugs for the treatment and / or prevention of diseases caused by abnormal expression of ALK and ROS1, especially in the preparation of treatment and / or prevention of cancer. The use of the drug in the disease.
【技术实现步骤摘要】
2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及所述化合物较强的ALK和ROS1激酶抑制作用及其在制备用于治疗和/或预防由于ALK和ROS1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
激酶靶点药物的研究已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前发现的激酶靶点药物中蛋白激酶类是已知研究最多的一类。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号传导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。蛋白激酶(ProteinKinases,PKs)，是一种通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，主要包括蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinase,PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threoninekinase,STK)。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖等...
【技术保护点】
通式Ⅰ所示的2,4‑二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，X为C或N；R1为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、(C1-C6)烷基酰氨基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基乙酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；R2为卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、氰基、氨基、硝基；R3为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；R4为(C1-C6)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或被Y取代的4-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR8R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R9、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；R8和R9相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；或R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R8和R9连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子，所述R5和R6可以被0-3个相同或不同的R7取代；或R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R5和R6连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；R7为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷氧基、硝基；n独立的是为0-2，优选为0-1，p独立的是为0-6，优选为0-4，更优选为0-2。2.权利要求1的通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R1为(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰氨基。3.权利要求1或2的通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R4为(C1-C4)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或被Y取代的5-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR8R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R9、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；R8和R9相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；或R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R8和R9连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；优选地，R4为(C1-C4)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或被Y取代的5-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR9R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R9、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；R8和R9相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；更优选地，R4为未取代或Y取代的氨基、Y为下列之一：H、(CH2)2R8、(CH2)2OR8、CH2CO2R8、COR8、CH2CONHnR8；R8选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-64)烷氧基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代。4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R5和R6相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；或R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R5和R6连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；优选地，R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、5-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；更优选地，R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、羟...
【专利技术属性】
技术研发人员：翟鑫，左代英，宫平，王娇，郭明，王小强，类红瑞，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
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