包含S1P受体调节剂的组合物制造技术

提供了包含S1P受体调节剂以及选自由类固醇、阿片类药物和非甾体抗炎药组成的群组的一种或多种的至少一种化合物的组合物。所述组合物可用于治疗疾病，特别是炎症和免疫介导的疾病。

Composition containing S1P receptor modulators

A composition consisting of one or more at least one compound consisting of a S1P receptor modulator and a group of free steroids, opioids, and non steroidal anti-inflammatory drugs is provided. The compositions can be used to treat diseases, especially inflammatory and immune mediated diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含S1P受体调节剂的组合物
本公开涉及包含S1P受体调节剂的组合物，还涉及使用所述组合物治疗疾病的方法，特别是炎症和免疫介导的疾病。
技术介绍
炎症炎症是对损伤和感染的免疫应答。症状包括发红、发热、肿胀和疼痛。炎症的控制在再生和创伤愈合中是重要的，但是失控炎症可引起持久应答和损害性应答，从而导致慢性疾病。炎症可能是局部的或器官特异性的，或者可能会蔓延至全身，从而引起全身性疾病。炎症部位过度表达促炎细胞素和像白细胞介素(IL1、IL6、IL17)、肿瘤坏死因子(TNFα)、诱导性氧化氮合酶(iNOS)、环氧合酶-2(COX-2)、髓过氧化物酶(MPO)和血管内皮生长因子(VEGF)这样的因子。这些细胞素和各因子参与免疫细胞的募集、免疫应答的改变、内皮屏障的破坏、分化的改变和炎症内的异常增殖模式。血管变得异常、膨胀、渗漏、弯曲，并且会出现积液和水肿。较远部位缺乏供血，并且产生组织缺氧，可能导致癌症发生。存在细胞存活模式的改变，并且会发生变性。越来越多的科学数据表明炎症涉及几乎所有的疾病。源于炎症的多种疾病在各种身体器官系统中都是常见的，例如心血管疾病(即动脉粥样硬化、缺血性疾病、静脉疾病)、神经系统疾病(即多发性硬化、癫痫、ALS、神经病变)以及免疫介导的疾病(即类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、特应性皮炎、痤疮、白斑病)。炎症在缺血性损伤、动脉粥样硬化损害(GalkinaE.等人，AnnuRevImmunol，2009，27，165)和癌症肿瘤(LandskronG等人，JImmunolRes，2014，文章ID149185，19页http：//dx.doi.org/10.1155/2014/149185)中起根本作用。S1P受体轴和炎症S1P受体属于G蛋白偶联受体家族，广泛地在像免疫系统、神经系统和血管系统这样的主要器官系统中进行表达。存在5种称作鞘氨醇1-磷酸酯受体S1P1-5的受体，其共有的内源性配体S1P具有各种下游作用(Cooke等人，AnnualReportsinMedicinalChemistry，2007，42，245-263页，以及其中的参考文献)。S1P受体，特别是1型受体S1P1，参与免疫应答、内皮屏障增强(WilkersonB等人，JBiolChem，2012，287卷，44645)、细胞保护(RutherfordC等人，CellDeathandDisease，2013，4，e927；doi：10.1038/cddis，455)、细胞分化、细胞动员/趋化性以及其它。已知通过S1P受体的下游作用涉及mTOR调节和免疫调节(LiuG等人，NatImmunol，2010，11，1047)。已有文献详细记载S1P受体参与抑制STAT3(GarrisC.S.等人，NatImmunol，2013，14卷，1166)，其为涉及炎症和癌症的已知靶点。众所周知S1P受体会调节疼痛(WelchS.P.等人，BiochemPharmacol，2012，84，1551)。此外，S1P受体涉及干细胞趋化性(KimuraA.等人，StemCell，2007，25，115)和再生(Leronimakis等人，SkeletalMuscle，2013，3，20)，并且S1P1轴参与神经保护(AsleRM等人，EXCLIJournal，2013，12，449)。S1P受体调节参与像TNFα、IL6、IL12、VEGF这样的细胞素的表达(BolickDT等人，ArteriosclerThrombVascBiol，2005，25，976；SanchezT，等人，JBiolChem2003，278(47)，47281)。已经显示，S1P受体在像急性肺损伤、流感以及其它疾病这样的重病中进行主要参与。内皮细胞使得血管内层表达S1P受体，并且众所周知S1P1激动剂会增强血管屏障、防止血管渗漏、并增强血管系统的成熟化(McVerryB.J.等人，JCellBiochem，2004，92，1075；AllendeM.L.等人，Blood，2003，102，3665；PaikJ.等人，GenesDev，2004，18，2392；GarciaJ.GN.等人，JClinInvest，2001，108(5)，689)。S1P受体轴参与炎症和癌症(KunkelG.T.等人，DrugDiscovery，2013，12，688)。像类风湿性关节炎、关节疼痛、肌肉炎症、牛皮癣、皮炎、眼色素层炎和动脉粥样硬化这样的疾病会伴有炎症，以及像疼痛、瘙痒和变性这样的其它共有病状。S1P受体是炎性适应症中发生的多种病状的已知靶点。多源性癌症具有各种常见病状，例如发炎、血管异常(血管泄露、新血管生成)、组织缺氧、异常分化、细胞从癌症原发位置的外渗和转移。S1P受体调节可在单独治疗中通过减轻炎症、屏障增强、避免转移和细胞分化来减轻各种癌症中存在的多种病状。据报道，S1P受体介导的细胞固定会产生固体实体，从而避免从癌症位点的细胞内渗(FengH，CancerCell，2010，18(4)，353-366)。炎性反应为血管病的潜在原因，例如异常血管、渗漏和液体外渗以及血肿超多血管形成。神经变性、炎症和血管渗漏以及超多血管形成在黄斑变性、青光眼、视网膜病中是常见的。肺炎是像哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺损伤和流感这样的各种肺部问题的首要原因。心肌梗塞、脊髓损伤和缺血性损伤与重要器官的炎症、细胞死亡和功能受损相关。S1P受体调节可通过阻止炎症、防止细胞死亡(SchabbauerG.等人，ArteriosclerThrombVascBiol，2004，24，1963；WangJ.等人，Biomaterials，2015，62，76)、改进血液流动、吸引干细胞到损伤位点、分化和再生(Leronimakis等人，SkeletalMuscle，2013，3，20)来减轻病状。S1P受体调节剂的用途可延伸到肌肉、骨和其它器官的创伤愈合和再生，包括移植成功(LiaL等人，Cornea，2014，33(4)，398)。S1P受体调节能够解决人类、动物和其它物种的各种疾病中常见的多种病理学事件(图1)。尽管以上所述S1P受体调节的发展，但是仍对改进的S1P受体调节剂(例如具有S1P受体亚型1活性的那些)、特别是包含S1P受体调节剂(其被配制成治疗特定状况)的组合物存在需要。本说明书中所引用的任何现有出版物(或者从其中得到的信息)、或者已知的任何内容，都不是，也不应当看作是承认或接受或以任何形式建议现有出版物(或者从其中得到的信息)、或已知内容形成本说明书所涉及的所致力的领域内公知常识的一部分。
技术实现思路
在一个方面，提供了一种组合物，其包含至少一种S1P受体调节剂以及选自由类固醇、阿片类药物和非甾体抗炎药组成的群组的一种或多种的至少一种化合物。所述至少一种S1P受体调节剂可以为式(I)化合物：其中R1选自氢、氘、卤素、CN、CF3、-COOH、酰胺、磺酰胺、芳氧基、硝基和烷基链(C1-5)，所述烷基链任选地包含氘、O、S、NR’(R’＝H、烷基、环烷基)、卤素、重键、杂环、芳基、环烷基(C3-7)和碳环中的一种或多种；其中R2选自氢、氘、卤素、CN、CF3、烷基链本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含至少一种S1P受体调节剂以及选自由类固醇、阿片类药物和非甾体抗炎药组成的群组的一种或多种的至少一种化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.11 AU 20159032101.一种组合物，其包含至少一种S1P受体调节剂以及选自由类固醇、阿片类药物和非甾体抗炎药组成的群组的一种或多种的至少一种化合物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种S1P受体调节剂为式(I)化合物：其中R1选自氢、氘、卤素、CN、CF3、-COOH、酰胺、磺酰胺、芳氧基、硝基和烷基链(C1-5)，所述烷基链任选地包含氘、O、S、NR’(R’＝H、烷基、环烷基)、卤素、重键、杂环、芳基、环烷基(C3-7)和碳环中的一种或多种；其中R2选自氢、氘、卤素、CN、CF3、烷基链(C1-4)，所述烷基链任选地包含氘、O、S、NR’(R’＝H、烷基、环烷基)、卤素、重键、杂环、芳基或环烷基(C3-7)和碳环中的一种或多种；其中R3选自氢、氘、卤素、烷基链(C1-7)，所述烷基链任选地包含氘、O、S、NR’(R’＝H、烷基、环烷基)、卤素、重键、杂环、芳基或环烷基(C3-7)和碳环中的一种或多种；其中R4选自氢、氘、卤素、CN、CF3、烷基链(C1-4)，所述烷基链任选地包含氘、O、S、NR’(R’＝H、烷基、环烷基)、卤素、重键、杂环、芳基和环烷基(C3-7)中的一种或多种；其中A为任选的，并且当存在时经选择由N取代一个或多个环碳原子；其中L选自氢、氘、F、Cl、Br和烷基(C1-3)；其中G为选自以下之一的基团：其中R选自H、COOH、烷基(C1-4)和羟基烷基(C1-4)；其中R’和R”独立地选自H和烷基(C1-4)；其中R”’选自OH、-OPO3H2和生理学上可接受的盐；其中表示任选的桥连基团；星号表示基团G在式(I)中的连接。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述式(I)化合物具有式(II)：其中R1、R2、R3、R4、A、L、R、R’和R”如权利要求2所定义。4.根据权利要求2所述的组合物，其中在式(II)化合物中：R1选自F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-异丁基、O-异戊基、O-环戊基、O-烯丙基、O-苄基和R2选自H、氘、F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-异丁基、O-异戊基、O-环戊基、O-烯丙基、O-苄基和R3选自H、氘、Pr、丁基、OMe、OEt、OPr、OiPr、O-异丁基、O-异戊基、O-丁基、O-戊基、O-环戊基、O-烯丙基、O-苄基和R4选自H、氘、Me和Et；R选自H、Me或-CH2OH；R’选自H和Me；R”选自H和Me；L选自H、氘、Me和Cl；并且A如权利要求2所定义。5.根据权利要求2所述的组合物，其中在所述式(I)化合物中：R1选自F、Cl、Br、CN、CF3、Me、NO2、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-异丁基、O-异戊基、O-环戊基、O-烯丙基、O-苄基和R2为H；R3选自H、氘、Pr、丁基、OMe、OEt、OPr、OiPr、O-异丁基、O-异戊基、O-丁基、O-戊基、O-环戊基、O-烯丙基、O-苄基和R4选自H、氘、Me和Et；R选自H、Me或-CH2OH；R’选自H和Me；R”选自H和Me；L为H；并且A不存在。6.根据权利要求3所述的组合物，其中所述式(I)化合物具有式(III)：其中R1、R2、R3、R4、A、L、R和R’如权利要求2所定义。7.根据权利要求3所述的组合物，其中所述式(I)化合物具有式(III)：其中R1选自F、Cl、Br、CN、CF3、Me、NO2、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-异丁基、O-异戊基、O-环戊基、O-烯丙基、O-苄基和其中R2选自H、氘、F、Cl、Br、CN、CF3、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-异丁基、O-异戊基、O-环戊基、O-烯丙基、O-苄基和其中R3选自H、氘、Pr、丁基、OMe、OEt、OPr、OiPr、O-异丁基、O-异戊基、O-丁基、O-戊基、O-环戊基、O-烯丙基、O-苄基和其中R4选自H、氘、Me和Et；其中R选自H、Me或-CH2OH；其中R’选自H和Me；其中L选自H、氘、Me和Cl；并且其中A如权利要求2所定义。8.根据权利要求3所述的组合物，其中所述式(I)化合物具有式(III)：其中R1选自F、Cl、Br、CN、CF3、Me、NO2、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-异丁基、O-异戊基、O-环戊基、O-烯丙基、O-苄基和其中R2为H；其中R3选自H、氘、Pr、丁基、OMe、OEt、OPr、OiPr、O-异丁基、O-异戊基、O-丁基、O-戊基、O-环戊基、O-烯丙基、O-苄基和其中R4选自H、氘、Me和Et；其中R选自H、Me或-CH2OH；其中R’选自H和Me；其中L为H；并且其中A不存在。9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，其中所述类固醇为皮质类固醇。10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述皮质类固醇选自由以下组成的群组：阿氯米松、安西奈德、氯地米松、倍他米松、布地缩松、环索奈德、氯倍米松、去氢氯氟美松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的伐唑、地夫可特、去氧皮质酮、羟泼尼缩松去羟米松、地塞米松、双氟拉松、双氟米松、二氟泼尼酯、氟氯洛龙、氟氢化可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟欣诺能、氟可丁、氟考龙、氯甲龙、氟培龙、氟替卡松、泼尼松、醛基缩松、氯氟舒松、卤米松、醋丙氢化可的松、...

【专利技术属性】
技术研发人员：古尔米特·S·基尔，达米安·W·格罗贝尔尼，
申请(专利权)人：阿卡制药有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU