靶向存活蛋白的抗肿瘤剂及其用途制造技术

公开了用于通过施用靶向二聚体蛋白质存活蛋白的一种或更多种化合物来治疗多种癌症的方法。还公开了包含此类化合物的药物组合物，以及鉴定靶向致癌二聚体蛋白质的抗癌化合物的一般方法。可用于所公开的治疗方法和药物组合物的示例性化合物具有以下化学结构。

Antitumor agents targeting survivor protein and its use

A method of treating a variety of cancers by using one or more compounds that target the target two polymer protein surviving protein is disclosed. A pharmaceutical composition containing such compounds and a general method for identifying anticancer compounds targeting the carcinogenic two polymer proteins are also disclosed. An exemplary compound that can be used for public treatment methods and pharmaceutical compositions has the following chemical structure.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向存活蛋白的抗肿瘤剂及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2015年5月15日提交的美国临时专利申请No.62/162,291的权益，其通过引用并入本文，如同以其整体给出。关于联邦资助研究或开发的声明不适用。
本公开内容涉及靶向二聚体蛋白质(dimericprotein)存活蛋白(survivin)的化合物用于治疗癌症的用途，以及用于鉴定此类化合物的方法。
技术介绍
存活蛋白是凋亡抑制剂(Inhibitorofapoptosis，IAP)基因家族的成员，其包含单个杆状病毒IAP重复(BaculovirusIAPRepeat，BIR)结构域、锌指折叠和延伸的C端螺旋卷曲螺旋(C-terminalhelicalcoiledcoil)1。其为16.5kDa蛋白质的同二聚体2，3。异位存活蛋白过表达引起细胞系4-9和动物10中由内在和外在刺激诱导的细胞死亡抑制。存活蛋白基本上在所有癌症中过表达，但在大部分成年正常组织中不表达1，11。存活蛋白也被证明促进放射治疗和化学治疗抗性，并且抑制存活蛋白使癌细胞对这些治疗敏感12-14。利用分子探针(例如反义寡核苷酸、核酶、siRNA和显性负突变体)进行的治疗均导致胱天蛋白酶依赖性细胞死亡(caspase-dependentcelldeath)，并且提高由辐射和抗癌药物诱导的凋亡14-19。这些发现建立了将存活蛋白作为发现抗癌治疗剂的理想靶标。遗憾的是，由于缺少酶活性，存活蛋白属于被认为“无药可靶向(undruggable)”的一类蛋白质。尽管已经鉴定了可通过阻断其与其他必需蛋白质的相互作用而干扰这类蛋白质之功能的小分子抑制剂，但是这些方法通常不导致有希望的药物候选物。在存活蛋白的情况下，已经尝试将靶向其表达作为直接靶向存活蛋白蛋白质的替代方案。例如，已经确定小分子化合物YM155通过靶向其转录而抑制存活蛋白表达20。然而，YM155的多个II期试验显示在人类癌症中仅有限或适度的最佳效力21。还作为实体瘤的I期试验中的单一药剂22以及在去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecancer)的II期临床试验中与多西他赛组合23测试了抑制存活蛋白表达的反义寡核苷酸LY2181308。遗憾的是，这两个试验都没有显示出使用LY2181308的任何益处。因此，明显需要新的存活蛋白抑制剂，其可能基于计算策略直接靶向存活蛋白蛋白本身的二聚化界面，由于存活蛋白本身被认为是“无药可靶向”的，所以该策略先前没有被尝试过。专利技术概述本专利技术人已经确定，多种靶向存活蛋白的化合物在两种不同的人前列腺癌细胞系中在低浓度下抑制细胞存活。此外，这些化合物中的一种表现为在广泛涵盖七种不同类型癌症的13种不同人癌细胞系中在低浓度下抑制细胞存活，并表现为在体内模型中有效抑制异种移植肿瘤生长。因此，在第一方面，本公开内容涵盖通过向有此需要的对象施用治疗有效量的组合物来治疗癌症的方法，所述组合物包含靶向存活蛋白的化合物或其可药用盐。可用于该方法中的示例性靶向存活蛋白的化合物包括：在一些实施方案中，靶向存活蛋白的化合物是：在一些实施方案中，靶向存活蛋白的化合物是：在一些实施方案中，所述组合物经口、表面、经鼻、肠胃外、癌旁(paracancerally)、经黏膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、瘤内或通过肺部递送施用于对象。在一些实施方案中，所治疗的癌症是乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌或白血病。在一些实施方案中，所治疗的癌症是前列腺癌。在第二方面，本公开内容涵盖药物组合物，其包含：(a)以下靶向存活蛋白的化合物之一或其可药用盐：以及(b)可药用载体。在一些实施方案中，靶向存活蛋白的化合物是：在一些实施方案中，靶向存活蛋白的化合物是：在第三方面，本专利技术涵盖靶向存活蛋白的化合物或其可药用盐，其用于在对象中治疗癌症。可使用的示例性靶向存活蛋白的化合物包括：在一些实施方案中，靶向存活蛋白的化合物是：在一些实施方案中，靶向存活蛋白的化合物是：在一些实施方案中，所述化合物用于治疗乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌或白血病。在一些这样的实施方案中，所述化合物用于治疗前列腺癌。在一些实施方案中，所述化合物待向对象经口、表面、经鼻、肠胃外、癌旁、经黏膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、瘤内或通过肺部递送施用。在第四方面，本公开内容涵盖靶向存活蛋白的化合物或其可药用盐，其用于制备用于在对象中治疗癌症的药物。示例性靶向存活蛋白的化合物包括：在一些实施方案中，其中靶向存活蛋白的化合物是：在一些实施方案中，靶向存活蛋白的化合物是：在一些实施方案中，所述药物用于治疗乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌或白血病。在一些这样的实施方案中，所述药物用于治疗前列腺癌。在一些实施方案中，所述药物设计成向对象经口、表面、经鼻、肠胃外、癌旁、经黏膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、瘤内或通过肺部递送施用。在第五方面，本公开内容涵盖用于鉴定抗癌化合物的方法。所述方法包括对化合物库(libraryofcompound)进行计算机筛选(in-silicoscreening)以鉴定所述库中会靶向致癌二聚体蛋白质的二聚化结构域中关键疏水核心氨基酸残基的一种或更多种化合物的步骤。在一些实施方案中，所述方法还包括进行计算分析以鉴定致癌二聚体蛋白质的二聚化结构域中关键疏水核心氨基酸残基的步骤。在一些实施方案中，所述方法还包括测试一种或更多种所鉴定化合物的抗癌活性的步骤。在一些这样的实施方案中，通过使一种或更多种所鉴定化合物与一种或更多种癌细胞接触来进行该步骤。在一些实施方案中，致癌二聚体蛋白质是存活蛋白。通过说明书、权利要求书和附图，所公开的组合物和方法的其他目的、特征和优点将变得明显。附图简述图1A示出了存活蛋白二聚体的总体结构。显示为带状的两个亚基分别以青色(cyan)和橙色着色。显示为杆状表示的界面非核心残基着绿色。深埋的二聚化核心以其灰色的分子表面表示。图1B是示出来自MD模拟的存活蛋白二聚化核心单元中交换的水分子的图。图2示出了来自计算机筛选的化合物对癌细胞存活的影响。在计算机筛选中，在载剂DMSO或20μM化合物的存在下将人前列腺癌细胞系DU145(顶部)和PC3细胞(底部)培养3天，然后进行MTT测定。将在多种化合物的存在下存活的细胞相对于以DMSO载剂处理的那些进行归一化。箭头表示在细胞存活中抑制＞50％的化合物。(＊p＜0.05；＊＊p＜0.01)。图3A-3F。LQZ-7的鉴定和表征。图3A示出了化合物对存活蛋白二聚化的影响的非变性PAGE分析。将纯化的存活蛋白与不同的化合物孵育，然后进行蛋白质的非变性PAGE分析和考马斯蓝染色。图3B示出了LQZ-7的化学结构。图3C和3D示出了如图3A中所述的LQZ-7对存活蛋白和14-3-3σ二聚化的剂量依赖性影响。图3E示出了LQZ-7与存活蛋白的剂量依赖性结合。在不存在或存在存活蛋白的情况下，测量LQZ-7的固有荧光。图3F示出了新生存活蛋白的非变性PAGE分析。在不存在或存在LQZ-7的情况下，将存活蛋白cRNA用于在兔网织红细胞裂解物中编程无细胞翻译。对本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含选自以下的靶向存活蛋白的化合物及其可药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.15 US 62/162,2911.治疗癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含选自以下的靶向存活蛋白的化合物及其可药用盐：从而在所述对象中治疗癌症。2.权利要求1所述的方法，其中所述靶向存活蛋白的化合物是：3.权利要求2所述的方法，其中所述靶向存活蛋白的化合物是：4.权利要求1所述的方法，其中所述组合物经口、表面、经鼻、肠胃外、癌旁、经黏膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、瘤内或通过肺部递送施用于所述对象。5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所治疗的癌症选自乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和白血病。6.权利要求5所述的方法，其中所治疗的癌症是前列腺癌。7.药物组合物，其包含：(a)选自以下的靶向存活蛋白的化合物及其可药用盐：以及(b)可药用载体。8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述靶向存活蛋白的化合物是：9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述靶向存活蛋白的化合物是：10.靶向存活蛋白的化合物，其用于在对象中治疗癌症，其中所述靶向存活蛋白的化合物选自以下及其可药用盐：11.权利要求10所述的靶向存活蛋白的化合物，其中所述靶向存活蛋白的化合物是：12.权利要求11所述的靶向存活蛋白的化合物，其中所述靶向存活蛋白的化合物是：13.权利要求10所述的靶向存活蛋白的化合物，其中所述化合物用于治疗选自以下的癌症：乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和白血病。14.权利要求13所述的靶向存活蛋白的化合物，其中所述化合物用于治疗前列腺癌。15.权利要求10至14中任一项所述的靶...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建亭，刘京原，
申请(专利权)人：印第安纳大学研究与技术公司，
类型：发明
国别省市：美国,US