一种新型2‑苯胺基嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新型2‑苯胺基嘧啶衍生物，其侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团，是采用上述官能团取代奥西替尼中NCH3和N(CH3)2基团。本发明专利技术在侧链中引入了亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基，对于提高药物的溶解度、生物利用度和抗肿瘤活性均有良好的活性。

【技术实现步骤摘要】
一种新型2-苯胺基嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及药物领域，特别涉及一种新型2-苯胺基嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，其侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团。
技术介绍
恶性肿瘤，俗称癌症，是一种严重威胁人类健康和生命的重大疾病，已成为全球首要的“生命杀手”。中国癌症注册中心(NationalCentralCancerRegistryofChina,NCCRC)报告，2015年新增癌症病例4300,000人，其中死亡人数2800,000人。据世界卫生组织专家在日内瓦相关会议上预测，2020年，全世界每年因癌症而死亡的人数可能会增加一倍，未来10年中大约会有8400万人死于癌症。到2020年，中国也将有550万新发癌症病例，其中高达400万人将会死于癌症。在所有高发癌症中，肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌和乳腺癌分别居于男、女性恶性肿瘤发病的首位。蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTKs)通过控制细胞的信号传导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。受体型酪氨酸激酶具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用的特定磷酸化酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)已发现所述激酶的异常表达，蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。表皮细胞生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶就是受体酪氨酸激酶中的一类。EGFR广泛分布于除血管组织之外的上皮细胞膜中。正常细胞中，EGFR酪氨酸激酶受其配体调节，发挥着调控正常细胞的生长、增殖等功能。当该通路的调控基因出现突变或者扩增时，可使得其介导的下游通路异常激活，从而诱发多种癌症。以吉非替尼为代表的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者具有较好的疗效。然而，通常在1～2年的治疗后，患者会出现不同程度的获得性耐药。阿法替尼是一种与EGFR的HER2受体不可逆结合以抑制EGFR-TK激活的第二代EGFR-TKI药物，对包括T790M阳性突变的EGFR敏感突变的细胞系表现出了良好的活性，但是阿法替尼选择性较差，同时会导致严重的剂量相关性毒性。奥西替尼(Osimertinib，AZD9291，结构式A)是美国食品药品监督管理局(FDA)2015年11月加速批准的用于治疗晚期非小细胞肺癌的抗肿瘤药物，属于第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂。奥西替尼的主要特点是对T790M突变有较好的作用，对EGFR的野生型作用较小。临床研究中有近半数对第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性的患者，使用奥西替尼后肿瘤局部缩小，显示出优异的抗肿瘤效果。尽管奥西替尼对EGFR-T790M突变患者的疗效令人鼓舞，但是肿瘤细胞具有极强的筛选能力，仍然有可能使肿瘤细胞在对第三代EGFR-TKI适应后，产生耐药性。因此，寻找抗肿瘤活性或其它如安全性更好的类似候选药物的研究很快开展起来。例如，PCT专利WO2016070816和WO2016094821分别报道了奥西替尼取代氨基侧链中NCH3基团被氧原子取代化合物(结构式B)的合成与活性研究，WO2016094821还报道了NCH3基团被硫原子取代的情况(结构式C)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种新型2-苯胺基嘧啶衍生物，侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团，是采用上述官能团取代奥西替尼中NCH3和N(CH3)2基团。本专利技术的另一目的在于提供上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团，其结构式为式I或式II所示：其中，R是氢原子、或氮原子上有链状或环状烷基取代的氨基；所述氮原子上有链状或环状烷基取代的氨基优选-CH2N(CH3)2或-CH2N(CH2CH3)2；Z是甲基或烷氧基；所述烷氧基优选OCH3或OCD3；X和Y为彼此独立的亚砜结构SO或SOR1、砜结构SO2或SO2R1、连有烷基的氮原子、羟基、卤素或甲硫基；所述R1和烷基均为甲基或四个碳以下的烷基，优选甲基。进一步，当X是亚砜结构SO或砜结构SO2时，Y优选为连有烷基的氮原子、羟基、卤素或甲硫基；当Y是亚砜结构SO或砜结构SO2时，X优选为连有烷基的氮原子。更进一步，当X或Y是连有烷基的氮原子时，其烷基上的氢可以是它的同位素，优选氘代甲基CD3。再进一步，当X或Y是亚砜结构SO时，由于SO的两端连有不同的基团，可产生光学异构体，包括手性异构体、R构型及S构型的衍生物。上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物的制备方法，包括下述步骤：(1)商品化的中间体11和12在路易斯酸催化剂三氯化铝作用下偶联得中间体13；(2)在质子酸催化剂HCl催化下，中间体13与商品化原料2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺反应得中间体14；(3)化合物N-甲基乙醇胺在DIPEA存在下，取代中间体14中的氟原子生成化合物15；(4)化合物15与氯化亚砜反应生成氯代烃中间体16；(5)氯代烃中间体16与甲硫醇钠反应得到硫醚17；(6)在间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)作用下，硫醚17被氧化为亚砜18；(7)在还原剂作用下，亚砜18中的硝基被还原为氨基，得到中间体19；(8)中间体19与丙烯酰氯反应，得到新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团。上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物的合成路线，以结构式1的衍生物为例，如下所示：所述新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其对肿瘤细胞、特别是对EGFR基因T7900M突变的非小细胞肺癌细胞有优异的抑制增殖效果，抑制活性达到纳摩尔级，显著优于WO2016070816和WO2016094821报道的NCH3基团被氧原子或硫原子取代的衍生物。优选侧链为亚砜结构SO或砜结构SO2官能团的2-苯胺基嘧啶衍生物。本专利技术还提供上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物的药学上可接受的盐，即新型2-苯胺基嘧啶衍生物和药学上可接受的阴离子形成相应的盐类，采用公知的成盐方法制备得到。上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，是以这类化合物为活性成分，有效地治疗肿瘤。上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物以药用的溶剂化物的形式使用，所述溶剂化物优选水合物。本专利技术还提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物和药学上可接受的辅助剂。所述药物组合物可以制成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂的形式使用；其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。本专利技术与现有技术相比具有如下优点和效果：(1)本专利技术在侧链中引入了亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基，对于提高药物的溶解度、生物利用度和抗肿瘤活性均有良好的作用。(2)本专利技术通过细胞水平上的抗肿瘤活性实验(T790M突变的非小细胞肺癌H1975肿瘤细胞)证明，本专利技术的化合物与对照化合物(WO2016094821)相比，抗肿瘤活性有较大幅度的提高。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型2‑苯胺基嘧啶衍生物，其特征在于：其侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团，其结构式为式I或式II所示：

【技术特征摘要】
1.一种新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其特征在于：其侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团，其结构式为式I或式II所示：其中，R是氢原子、或氮原子上有链状或环状烷基取代的氨基；Z是甲基或烷氧基；X和Y为彼此独立的亚砜结构SO或SOR1、砜结构SO2或SO2R1、连有烷基的氮原子、羟基、卤素或甲硫基；所述R1和烷基均为甲基或四个碳以下的烷基。2.根据权利要求1所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其特征在于：当X是亚砜结构SO或砜结构SO2时，Y为连有烷基的氮原子、羟基、卤素或甲硫基；当Y是亚砜结构SO或砜结构SO2时，X为连有烷基的氮原子。3.根据权利要求1所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其特征在于：当X或Y是连有烷基的氮原子时，所述烷基是氘代甲基CD3。4.根据权利要求1所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其特征在于：当X或Y是亚砜结构SO时，...

【专利技术属性】
技术研发人员：黎兴术，安佰娇，庞延青，陈新滋，黄玲，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44