2‑酰胺基丙醇型葡糖神经酰胺合酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种2‑酰胺基丙醇型葡糖神经酰胺合酶抑制剂。本发明专利技术公开了一种由结构式(I)表示的用于治疗多囊性肾病的化合物：

【技术实现步骤摘要】
2-酰胺基丙醇型葡糖神经酰胺合酶抑制剂相关申请本申请要求于2008年10月3日提交的美国临时申请号61/102,541的权益。将上述申请的全部传授内容通过引用结合在此。本申请是国际申请号PCT/US2009/005435，国际申请日20091002，名称“2-酰胺基丙醇型葡糖神经酰胺合成酶抑制剂”的PCT案件进中国案件的分案申请，母案进入中国国家阶段的日期为2011年05月26日，国家申请号200980147488.8。
本申请涉及抑制剂领域，特别涉及2-酰胺基丙醇型葡糖神经酰胺合酶抑制剂。
技术介绍
神经节苷脂类，例如GM1、GM2以及GM3，是由神经酰胺和至少一种酸性的糖形成的糖鞘脂类(GSL)。神经节苷酯类通常被发现于质膜的外层中(Nojrietal.,Proc.Natl.Acad.ScLUSA83:782(1986))。神经节苷酯类涉及细胞信号传导并且作为受体活性的调节剂起作用(Yamashitaetal.,Proc.Natl.Acad.ScLUSA100(6):3445(2003))。许多GSL是从葡糖神经酰胺衍生的，该葡糖神经酰胺是从神经酰胺和UDP-葡萄糖在酶作用下形成的。葡糖神经酰胺的形成是由葡糖神经酰胺合酶催化的。已经发现的是GSL的水平控制了多种细胞功能，例如生长、分化、细胞间或细胞与基质蛋白之间的粘附，微生物和病毒与细胞的结合，以及肿瘤细胞的转移。此外，该葡糖神经酰胺前体，神经酰胺，可以引起细胞生长的分化或抑制并且涉及维生素D3、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素类、以及凋亡的功能。鞘氨醇，神经酰胺的前体，以及神经酰胺分解代谢的产物还显示了可能通过抑制蛋白激酶C来影响许多细胞系统。GSL代谢酶中的缺陷可以引起严重的疾病。例如，泰-萨克斯病、戈谢氏病、以及法布里氏病是由于在GSL降解途径以及GSL的积累中酶的缺陷造成的。具体地，GM1积累在神经系统中导致智力发育迟缓以及肝肿大。在泰-萨克斯病中，GM2积累在脑组织中导致智力发育迟缓以及失明。这些观察表明糖基神经酰胺合酶的抑制剂在治疗溶酶体病(例如泰-萨克斯病、戈谢氏病、以及法布里氏病)中可能是有效的。实际上，为了这个目的已经描述了多种葡糖神经酰胺合酶抑制剂(参见美国专利号6,569,889、6,255,336、5,916,911、5,302,609、6,660,749、6610,703、5,472,969、以及5,525,616)。最近已经披露的是胰岛素诱导的信号级联放大的中断可能与GM3的升高的水平相关联。还已经表明的是涉及胰岛素耐受性的细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)导致了GM3的表达增加(Tagamietal.,J.Biol.Chem.277(5):3085(2002))。并且，也已经披露的是缺乏GM3合酶并且因此缺乏GM3的突变体小鼠被保护避免由高脂肪膳食引起的胰岛素耐受性(Yamashitaetal.,Proc.Natl.Acad.Sc.USA100:3445-3449(2003))。这些观察表明糖基神经酰胺合酶的抑制剂在治疗糖尿病方面可能是有效的。实际上，葡糖神经酰胺合酶的抑制剂已经被推荐用于治疗2型糖尿病(参见WO2006/053043)。因此，抑制葡糖神经酰胺合成或降低GSL(例如GM3)的细胞内含量的试剂具有治疗与改变的GSL水平和/或GSL前体水平相关的病症的潜力。对于可以用作葡糖神经酰胺合酶抑制剂的另外的试剂存在需要。
技术实现思路
现在已经发现的是由以下结构式(I)所表示的2-酰氨基丙醇衍生物可以有效地抑制糖鞘脂的合成，例如GM3的合成。这样，可以将这些化合物用于治疗糖尿病或溶酶体贮存病，例如泰-萨克斯病、戈谢氏病、或法布里氏病。此外，多种这些化合物被测试并且发现在动物组织中显著地抑制糖鞘脂合成并且发现在肝中具有高的代谢稳定性。这些化合物还可以用于患有多囊性肾病(PKD)的受试者。基于这个发现，在此披露了多种新的2-酰氨基丙醇衍生物，包括这些2-酰氨基丙醇衍生物的药物组合物，以及使用这些2-酰氨基丙醇衍生物的多种治疗方法。在一个实施方案中，本专利技术是针对由结构式(I)所表示的化合物：以及它们的药学上可接受的盐，其中R1是取代的或未取代的芳基基团；Y是-H，可水解的基团，或取代的或未取代的芳基基团。R2和R3各自独立地是-H、取代的或未取代的脂肪烃基团、或取代的或未取代的芳基基团，或R2和R3与N(R2R3)的氮原子一起形成取代的或未取代的非芳香族杂环；X是-(CR5R6)n-Q-；Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-C(O)NR7-、-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR7-、-OC(O)-、-SO3-、-SO-、-S(O)2-、-SO2NR7-、或-NR7SO2-；并且R4是-H、取代的或未取代的脂肪烃基团、或取代的或未取代的芳基基团；可替代地，X是-O-、-S-或-NR7-；并且R4是取代的或未取代的脂肪烃基团、或取代的或未取代的芳基基团；可替代地，X是-(CR5R6)n-；并且R4是取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的环链烯基、取代的或未取代的芳基基团、-CN、-NCS、-NO2或卤素；可替代地，X是共价键；并且R4是取代的或未取代的芳基基团；R5和R6各自独立地是-H、-OH、-SH、卤素、取代的或未取代的低级烷氧基基团、取代的或未取代的低级烷硫基基团、或取代的或未取代的低级脂肪烃基团；n是1、2、3、4、5或6；每个R7独立地是-H、取代的或未取代的脂肪烃基团、或取代的或未取代的芳基基团，或R7和R4与NR7R4的氮原子一起形成取代的或未取代的非芳香族杂环基团；在另一个实施方案中，本专利技术是针对一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体以及一种由结构式(1)所表示的化合物或一种其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中，本专利技术是针对一种治疗患有2型糖尿病的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的由结构式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐。一种治疗患有糖尿病性肾病变相关的肾肥大或增生的受试者的方法也包括在本专利技术中。该方法包括向该受试者施用一种治疗有效量的由结构式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐。一种在对其有需要的受试者体内减少血浆TNF-α的方法也包括在本专利技术中。该方法包括向该受试者施用一种治疗有效量的由结构式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐。一种在对其有需要的受试者体内降低血糖水平的方法也包括在本专利技术中。该方法包括向该受试者施用一种治疗有效量的由结构式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐。一种在对其有需要的受试者体内降低糖化的血红蛋白水平的方法也包括在本专利技术中。该方法包括向该受试者施用一种治疗有效量的由结构式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐。一种在对其有需要的受试者体内抑制葡糖神经酰胺合酶或在对其有需要的受试者体内降低糖鞘脂浓度的方法也包括在本专利技术中。该方法包括向该受试者施用一种治疗有效量的由结构式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐。一种治疗患有泰-萨克斯病、戈谢氏病、或法布里氏病受试者的方法也包括在本专利技术中。该方法包括向该受试者施用一种治疗有效量的由结构本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过以下结构式表示的用于治疗多囊性肾病的化合物：

【技术特征摘要】
2008.10.03 US 61/102,5411.一种通过以下结构式表示的用于治疗多囊性肾病的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是取代的或未取代的芳基基团；Y是-H，可水解的基团，或取代的或未取代的烷基基团；R2和R3各自独立地是-H、取代的或未取代的脂肪烃基团、或取代的或未取代的芳基基团，或R2和R3与N(R2R3)的氮原子一起形成取代的或未取代的非芳香族杂环；并且X是-(CR5R6)n-Q-；Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-C(O)NR7-、-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR7-、-OC(O)-、-SO3-、-SO-、-S(O)2-、-SO2NR7-、或-NR7S...

【专利技术属性】
技术研发人员：克雷格·席格，西西莉亚·M·巴斯托斯，大卫·J·哈里斯，安琪拉丝·迪欧司，爱德华·李，理查·席尔瓦，丽莎·M·卡夫，蜜卡爱拉·乐维恩，卡珊卓拉·A·西拉卡，汤玛斯·H·乔札菲亚克，斐德烈克·维尼克，向义彬，约翰·卡恩，廖俊凯，
申请(专利权)人：简詹姆公司，
类型：发明
国别省市：美国,US